以雙上瞼紫紅斑為表現(xiàn)的周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎一例

劉雅芹 羅志強 謝映霞 陳留鑫 鄧詩音 蔡艷霞

1 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,廣東湛江,524000;2 廣東醫(yī)科大學(xué),廣東湛江,524000

周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis and adenitis,PFAPA)綜合征是兒童時期最常見的自身炎癥性疾病(AUIDs),由Marshall等[1]在1987年首次提出。典型PFAPA的臨床表現(xiàn)主要為周期性發(fā)熱伴阿弗他口炎、咽炎及頸部淋巴結(jié)腫大中至少1種[2]。其中扁桃體炎最常見,阿弗他口炎最少見。皮疹是其最常見的非特異性表現(xiàn)[3],然而既往多數(shù)報道都缺乏對皮疹形態(tài)的詳細描述。我們報道1例以反復(fù)口腔潰瘍合并全身散在水腫性紫紅斑為主要表現(xiàn)的PFAPA患兒,并就相關(guān)文獻進行復(fù)習,以增加皮膚科醫(yī)生對該病的診治,避免誤診。

臨床資料患兒,男,10歲。因“反復(fù)口腔潰瘍10年,加重伴發(fā)熱6個月余?！庇?023年08月至我科就診?；純鹤?月齡開始反復(fù)口腔多發(fā)潰瘍,間隔1～2個月發(fā)作1次,每次持續(xù)約1周愈合,愈后不留瘢痕,無發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛,無結(jié)膜、生殖器潰瘍等,至當?shù)卦\所診治效果欠佳,病情反復(fù)。6個月余前于公園游玩后再次出現(xiàn)口腔潰瘍,數(shù)量較前增多,疼痛明顯,伴發(fā)熱,熱峰38.5℃,同時出現(xiàn)咽痛,四肢紅斑、結(jié)節(jié),伴疼痛、瘙癢,左眼結(jié)膜紅腫,雙踝關(guān)節(jié)腫痛,雙大腿肌肉疼痛、乏力,行走困難,至外院就診查血清總IgE大于2500 IU/mL、CRP升高36.28 mg/L,考慮“過敏性皮炎”,予退熱、抗組胺、抗感染治療后好轉(zhuǎn)。此后上述癥狀反復(fù)出現(xiàn),呈周期性發(fā)作,約2周1次,5～7天好轉(zhuǎn),體溫波動在38.0℃～38.5℃,多次至當?shù)蒯t(yī)院診治,予“西替利嗪、地塞米松、克林霉素、丙種球蛋白”等治療后癥狀可好轉(zhuǎn)。4天前上述癥狀再發(fā)伴雙側(cè)眼瞼水腫性紫紅斑。病程中無咳嗽、咳痰、流涕等呼吸道癥狀,發(fā)熱間期無任何不適,生長發(fā)育同正常兒童。既往史及出生史無特殊。家族中父親、奶奶、叔叔、姑姑有反復(fù)口腔潰瘍病史,但無反復(fù)發(fā)熱,母親及弟弟體健。

系統(tǒng)查體:咽輕度充血紅腫,扁桃體未見腫大;心肺腹無異常,全身淺表淋巴結(jié)無腫大,四肢肌力正常。皮膚科查體:唇、頰黏膜、舌底可見7個潰瘍,圓形或類圓形,直徑0.2～0.5 cm,中央有黃白色基底,周圍紅暈,觸痛(圖1a);雙上眼瞼見水腫性紫紅斑(圖1b);四肢及背部見散在分布紫紅色斑、結(jié)節(jié),色素沉著斑(圖1c),雙肘部伸側(cè)紫紅色斑疹(圖1d、1e)。

圖1 1a:口唇多發(fā)潰瘍;1b:雙上眼瞼紫紅色水腫性紅斑;1c:四肢及背部見散在紫紅色斑、結(jié)節(jié),色素沉著斑;1d、1e:雙肘部伸側(cè)紫紅色斑疹

實驗室檢查:白細胞4.84×109/L[(4.0～10.0)×109/L],中性粒細胞比例30.50%↓(50%～70%),中性粒細胞絕對值1.48×109/L ↓[(2.00～7.00)×109/L],淋巴細胞比例58.10%↑(20.00%～40.00%),血紅蛋白109.00 g/L↓(120～160 g/L)。免疫球蛋白總IgE 2510 IU/mL↑(0.00～165.30 IU/mL)。尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、凝血四項、ESR、CRP、PCT未見異常。風濕四項、抗核抗體系列、抗中性粒細胞漿抗體3項、磷脂綜合征3項、肌炎抗體譜均陰性。巨細胞病毒抗體IgM、風疹病毒抗體IgM、EB病毒抗體IgM、肺炎支原體抗體、HHV6、單純皰疹I(lǐng)I型抗體IgM、弓形體抗體IgM均陰性。寄生蟲抗體:肝吸蟲IgG抗體(+)。肥達試驗+外斐試驗陰性。胸部DR:雙肺紋理稍增粗;左膈面胸膜局部增厚粘連。心臟、肝膽胰脾及泌尿系彩超未見異常;雙側(cè)大腿肌電圖未見異常。

口腔皮損組織病理示:表皮不規(guī)則增生,棘層海綿水腫,真皮淺層水腫,血管周圍淋巴細胞及中性粒細胞浸潤,肌肉間淋巴細胞浸潤(圖2)。

圖2 表皮不規(guī)則增生,棘層海綿水腫,真皮淺層水腫,血管周圍淋巴細胞及中性粒細胞浸潤,肌肉間淋巴細胞浸潤(2a:HE,×40;2b:HE,×100)

診斷:周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎。

患兒入院后已無發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛,遂予地塞米松磷酸鈉+碳酸氫鈉+0.9%氯化鈉配制溶液漱口,人表皮生長因子外用溶液外噴,口服頭孢呋辛酯片及西替利嗪滴劑對癥治療。1周后雙眼瞼紅斑消退,口腔潰瘍好轉(zhuǎn)。出院后2個月電話隨訪,間中發(fā)作1次,至診所予地塞米松治療后好轉(zhuǎn),目前口腔潰瘍尚未痊愈,無發(fā)熱、咽痛、肌痛、皮疹等。

討論PFAPA是一種自限性的發(fā)熱綜合征,常于5歲前起病,近年來也有不少報道于兒童期及成年發(fā)病患者。據(jù)挪威統(tǒng)計5歲以下兒童的發(fā)病率為0.23‰,男童發(fā)病率略高于女童[4]。PFAPA病因及發(fā)病機制尚不明確,目前認為由多基因變異、遺傳易感性、以及環(huán)境因素等共同導(dǎo)致[5,6]。免疫失調(diào)可能是本病潛在基本機制,近期研究表明,在PFAPA發(fā)作期間先天性免疫系統(tǒng)的不同成分失調(diào),可能被環(huán)境刺激(例如微生物等)激活,提示炎癥小體介導(dǎo)的先天免疫系統(tǒng)激活可能是PFAPA綜合征的第一步,隨后效應(yīng)T細胞活化再分布可能解釋了該疾病的周期性發(fā)作[5,7]。

PFAPA特征性臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、阿弗他口炎、咽炎和頸部淋巴結(jié)腫大周期性發(fā)作[2]。除發(fā)熱外,歐洲患兒最常見的是紅斑性或滲出性咽炎,中國兒童最常見的是反復(fù)發(fā)作的扁桃體炎,阿弗他口炎最少見[7]?；純喊l(fā)作期還可出現(xiàn)一些非特異性表現(xiàn),包括皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛、結(jié)膜炎、眶周水腫、腹瀉、肌痛及頭痛等,其中皮疹最常見[3]。由于患兒多就診于兒科或耳鼻喉科,既往多數(shù)報道都缺乏對皮疹形態(tài)的詳細描述。有報道稱以紅斑為主,多見于軀干、掌足底斑疹或紫癜[8]。

目前PFAPA尚未有統(tǒng)一的診斷標準,Takeuchi等[9]通過對199例患兒的臨床表現(xiàn)實驗室指標的變化及治療反應(yīng)進行綜合分析,基于1987年Marshall等[1]提出、1999年Thomas等[10]修正的標準,提出來Takeuchi標準如下:(1)必須標準:體溫>38℃ 以上,持續(xù)時間<8 d(平均4 d),至少重復(fù)4次。(2)支持標準:①發(fā)病年齡<5歲;②扁桃體炎或咽炎伴白苔;③無咳嗽;④伴有口瘡性口炎、淋巴結(jié)炎、咽痛、嘔吐、嚴重頭疼等臨床癥狀的任意一種;⑤家族史(包括反復(fù)發(fā)熱、扁桃體炎或扁桃體切除病史);⑥相關(guān)炎癥指標的實驗室檢查如CRP和SAA,在發(fā)作時異常升高,但在發(fā)作間期水平正常;⑦血清IgD水平升高;⑧糖皮質(zhì)激素治療敏感(半天內(nèi)口服潑尼松0.5 mg/kg,發(fā)熱可緩解)。確診PFAPA:具備必須標準和至少5項支持標準;疑似PFAPA:具備必須標準和4項支持標準。由于目前已有年長兒,甚至成人PFAPA的報道,年齡限制不作為診斷的必備條件[10]。

本例患兒以反復(fù)口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn),后出現(xiàn)發(fā)熱,伴四肢紅斑、結(jié)節(jié),雙大腿疼痛無力,隨后雙上眼瞼出現(xiàn)水腫性紫紅斑,根據(jù)臨床表現(xiàn)極易誤診為Behcet綜合征(Behcet syndrome,BS)、幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis,JDM)或重疊綜合征等其他結(jié)締組織病。BS除復(fù)發(fā)性口腔潰瘍外同時還伴有復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍、眼部病變(以葡萄膜炎多見),皮膚病變常見結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎,無周期性發(fā)熱;組織病理表現(xiàn)為白細胞破碎性閉塞性血管周圍炎和靜脈血栓形成,伴淋巴細胞浸潤各種大小的毛細血管、靜脈和動脈,可通過臨床和組織病理鑒別[11]。JDM肌無力呈進行性加重而非周期性,典型皮膚表現(xiàn)除眶周水腫性紫紅斑,還包括Gottron’s丘疹、Gottron’s征和甲襞毛細血管異常等,嚴重者出現(xiàn)吞咽困難,實驗室檢查抗Jo-1抗體陽性,血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高,可通過實驗室檢查及典型臨床表現(xiàn)排除[12]。本例患兒血肌酶譜均正常,應(yīng)注意無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)可能,ADM的診斷標準示具有特征性皮肌炎的皮疹超過6個月[13],而該患兒皮疹持續(xù)約10天自行消退,因此可排除。本例患兒臨床表現(xiàn)為頑固性口腔潰瘍、周期性發(fā)熱(>38℃,1次/2周,持續(xù)5～7天),發(fā)作時伴咽痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛等癥狀,且發(fā)熱期CRP升高,糖皮質(zhì)激素治療敏感,無咳嗽等上感癥狀,滿足PFAPA診斷標準,最終確診為PFAPA綜合征。

值得一提的是,本例患兒自幼反復(fù)口腔潰瘍,10歲時才出現(xiàn)周期性發(fā)熱等癥狀。根據(jù)一項納入2個歐美人群隊列和1個土耳其人群隊列研究表明,PFAPA綜合征、復(fù)發(fā)性阿弗他口炎和BS發(fā)病機制具有共同特征,均與IL12A、IL10、STAT4 和CCR1-3 基因變異密切相關(guān)[6]。提議將三者劃分為一個疾病大類,統(tǒng)稱Behcet譜系障礙(Behcet spectrum disorders,BSD),病情從輕到重依次為復(fù)發(fā)性阿弗他口炎、PFAPA綜合征和BS[6]。因此推測本例患兒早期的頑固性口腔潰瘍?yōu)閺?fù)發(fā)性阿弗他口炎,由于長期未規(guī)律診治使過敏刺激激活體內(nèi)炎癥因子引起免疫失調(diào)而進展為PFAPA綜合征。已有報道許多成人BS患者兒童早期的癥狀符合PFAPA的診斷標準[14]。本例患兒未來是否會進一步發(fā)展為BS,仍需要密切隨訪觀察。

由于PFAPA具有自限性的特點,目前尚無統(tǒng)一標準的治療方案,治療的主要目標是控制急性發(fā)作、減輕臨床癥狀及降低發(fā)作頻率。首選糖皮質(zhì)激素快速控制發(fā)熱,西咪替丁和秋水仙堿作可延長發(fā)作間期,藥物治療無效或發(fā)熱發(fā)作嚴重干擾生活的患者,可考慮行扁桃體切除術(shù)[15,16]。由于本例患者入院后已退熱,遂僅予對癥治療,既往在外院多次使用地塞米松療效可,這與文獻報道相符。

綜上,本文報道了1例自幼患復(fù)發(fā)性阿弗他口炎,后逐漸出現(xiàn)發(fā)熱、水腫性紫紅斑及關(guān)節(jié)痛、肌痛的PFAPA綜合征患兒。該病首診于皮膚科較少,臨床上極易誤診,提示我們在臨床上遇到此類患者,應(yīng)詳細詢問病史,警惕PFAPA綜合征。