長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)免疫抑制劑治療皮膚病的不良反應(yīng)比較

王 藝 趙 晴 糜自豪 劉 紅 張福仁

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟(jì)南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

免疫抑制劑是對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物,能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞的增殖和功能,被廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病,銀屑病,血管炎等各種皮膚病的治療[1,2]。但因其缺乏選擇性和特異性,在抑制病理免疫反應(yīng)的同時(shí),也干擾正常免疫反應(yīng)。大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用后易導(dǎo)致各系統(tǒng)功能受損[3]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括骨髓抑制,肝腎功能損傷。前期研究發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期使用甲氨喋呤(MTX)治療銀屑病的患者中,20%～30%的患者出現(xiàn)肝功能損傷,約10%的患者因肝功能損傷停止用藥[4],但尚無(wú)可靠的數(shù)據(jù)比較真實(shí)世界中各傳統(tǒng)免疫抑制劑在治療皮膚病時(shí)的不良反應(yīng)的差異。因此,本研究擬對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑患者的血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行分析,明確患者在長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑的過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),從而為患者的用藥安全提供保障。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年1月到2023年10月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院治療,使用傳統(tǒng)免疫抑制劑MTX、環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)孢素(CsA)、嗎替麥考酚酯(MMF)、沙利度胺(THD)的患者,符合以下條件者納入本次研究進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)連續(xù)規(guī)律使用藥物12周及以上者;(2)使用藥物前和使用藥物后實(shí)驗(yàn)室檢查信息完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)使用藥物未到12周的患者;(2)使用12周但未規(guī)律使用者;(3)使用藥物前和(或)使用后未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查者;(4)在使用免疫抑制劑前存在異常實(shí)驗(yàn)室檢查者。

1.2 研究方法 本研究為回顧性研究。收集患者個(gè)人資料信息(性別、年齡)以及診斷。治療前實(shí)驗(yàn)室檢查正常,用藥后超出參考值范圍的患者被認(rèn)為藥物引起的不良反應(yīng)[5]。血紅蛋白下降,白細(xì)胞數(shù)減少和(或)血小板數(shù)減少的患者被認(rèn)為發(fā)生骨髓抑制[4]。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)上升,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)上升和(或)總膽紅素上升的患者被認(rèn)為發(fā)生肝功能損傷[6]。尿素上升和(或)血肌酐上升的患者被認(rèn)為發(fā)生腎功能損傷[7]。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 共1507例長(zhǎng)期(>12 w)使用傳統(tǒng)免疫制劑的患者納入本次研究,其中MTX組1142例(75.78%),CTX組135例(8.96%),CsA組67例(4.38%),MMF組66例(4.45%),THD組97例(6.44%)。MTX及CsA主要用于治療銀屑病(982例,85.99%;24例,35.82%),此外,CsA還用于特應(yīng)性皮炎的治療(18例,26.87%);CTX及MMF主要用于治療天皰瘡(75例,55.56%;34例,51.52%)和類天皰瘡(54例,40.00%;17例,25.76%);THD主要用于治療結(jié)節(jié)性癢疹(29例,29.90%)和麻風(fēng)(11例,11.34%)。見(jiàn)表1。

表1 用藥患者人口學(xué)及臨床基線資料 例(%)

2.2 不良反應(yīng) 38.82%(585/1507)的患者使用后出現(xiàn)不良發(fā)應(yīng),其中CTX最易發(fā)生藥物不良發(fā)應(yīng),共76例,占56.30%(76/135)(P<0.001),最少的為CsA,共15例,占22.39%(15/67)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)依次為肝功能損傷(24.22%,365/1507)(P<0.001),腎功能損傷(12.61%,190/1507)和骨髓抑制(9.69%,146/1507)。不同傳統(tǒng)免疫抑制劑引起的不良反應(yīng)存在差異。出現(xiàn)肝功能損傷最多的藥物是CTX,共41例,占30.37%(41/135)(P<0.001),其中ALT升高27例,占20.00%(27/135)(P<0.001),AST和總膽紅素升高的發(fā)生率與其他藥物沒(méi)有明顯差異(P=0.056,P=0.482)。使用藥物THD時(shí),也常出現(xiàn)肝功能損傷,共29例,占29.90%(29/97)。觀察到其治療11例麻風(fēng)患者時(shí)共出現(xiàn)7例ALT升高,占使用人數(shù)的63.64%(7/11)。出現(xiàn)肝功能損傷最少的藥物是CsA,共5例,占7.46%(5/67),其中ALT升高2例,占2.99%(2/67)。最常出現(xiàn)腎功能損傷的藥物為CTX,共28例,占20.74%(28/135)(P=0.042),其中尿素升高27例,占20%(27/135)(P=0.004)。在各藥物使用中血肌酐升高的發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異(P=0.444)。出現(xiàn)腎功能損傷最少的藥物為CsA,共7例,占10.45%(7/67),其中尿素升高4例,占5.97%(4/67)。最常發(fā)生骨髓抑制的藥物為CTX,共30例,占22.22%(30/135)(P<0.001),其中白細(xì)胞減少10例,占7.41%(10/135)(P=0.001),血小板減少9例,占6.67%(9/135)(P<0.001)。在各藥物使用中貧血的發(fā)生率未有明顯差異(P=0.167)。出現(xiàn)骨髓抑制最少的藥物是CsA,共發(fā)生貧血4例,占5.97%(4/67),未觀察到白細(xì)胞減少和血小板減少的患者。使用各傳統(tǒng)免疫抑制劑出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況見(jiàn)表2、圖1。

圖1 使用各傳統(tǒng)免疫抑制劑治療皮膚病后出現(xiàn)的各系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常占比

表2 使用各傳統(tǒng)免疫抑制劑治療皮膚病后出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況 例(%)

2.3 藥物使用時(shí)長(zhǎng)與不良反應(yīng)發(fā)生率 實(shí)驗(yàn)室檢查異常人數(shù)占總使用人數(shù)占比隨時(shí)間呈上升趨勢(shì),其中使用藥物MTX,CTX和THD引起的患者不良反應(yīng)發(fā)生率,肝功能,腎功能,血常規(guī)檢查異常占比與用藥時(shí)長(zhǎng)呈相關(guān)性。使用藥物CsA患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥時(shí)長(zhǎng)呈正相關(guān)。而肝功能和腎功能檢查異常出現(xiàn)例數(shù)較少,時(shí)間集中,異常占比與用藥時(shí)長(zhǎng)不存在相關(guān)性,血常規(guī)檢查異常出現(xiàn)較少,無(wú)法考慮異常占比與使用時(shí)長(zhǎng)相關(guān)性。使用藥物MMF患者的不良反應(yīng)發(fā)生率,腎功能檢查異常占比與用藥時(shí)長(zhǎng)正相關(guān)。肝功能檢查和血常規(guī)檢查異常出現(xiàn)較少,無(wú)法考慮異常占比與使用時(shí)長(zhǎng)相關(guān)性。使用各傳統(tǒng)免疫抑制劑出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常占比與用藥時(shí)長(zhǎng)相關(guān)性見(jiàn)圖2。

圖2 各種傳統(tǒng)免疫抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)性

2.4 因不良反應(yīng)終止用藥的患者情況 長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)免疫抑制劑治療皮膚疾病過(guò)程中,共有5例患者因用藥后長(zhǎng)期出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常停止使用藥物。3例使用MTX治療尋常型銀屑病的患者中皆因肝功能損傷停止使用藥物。2例使用CTX治療天皰瘡的患者分別因白細(xì)胞減少、血小板減少停藥。因使用藥物導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查異常皆在停藥后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。見(jiàn)表3。

表3 因?qū)嶒?yàn)室檢查異常停藥患者情況

3 討論

免疫抑制劑通過(guò)抑制免疫細(xì)胞的增殖和功能,干預(yù)和糾正異?；蛘哌^(guò)度免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷。盡管目前有大量的新型免疫抑制劑上市,但傳統(tǒng)免疫抑制劑如MTX、CTX、CsA、MMF、THD等,因其可靠且穩(wěn)定的療效,較高的性價(jià)比,在治療皮膚疾病上仍具有不可替代性[3]。然而傳統(tǒng)免疫抑制劑也有不可被忽視的短板。多數(shù)傳統(tǒng)免疫抑制劑對(duì)免疫反應(yīng)的抑制是低選擇性、非特異性的,且在接近毒性劑量時(shí)才發(fā)揮免疫抑制作用,在抑制過(guò)度或異常免疫反應(yīng)的同時(shí),也會(huì)影響機(jī)體正常的免疫功能。長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)免疫抑制劑導(dǎo)致諸多不良反應(yīng),如骨髓抑制,肝腎功能損傷,胃腸道反應(yīng),感染,致畸,不孕不育等。本研究對(duì)長(zhǎng)期服用傳統(tǒng)免疫抑制劑的患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)不同免疫抑制劑所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生率及不良反應(yīng)的類型存在差異。

目前傳統(tǒng)免疫抑制劑常用于治療銀屑病,天皰瘡和類天皰瘡,硬皮病,各類型皮炎,掌跖膿皰病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,皮肌炎,結(jié)節(jié)性癢疹和麻風(fēng)病等。在統(tǒng)計(jì)的1507例患者中出現(xiàn)585例藥物不良反應(yīng),其中出現(xiàn)肝功能損傷(24.22%)最多。

MTX是一種葉酸拮抗劑,與葉酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸還原酶的結(jié)合位點(diǎn),抑制核酸合成,進(jìn)而抑制DNA,RNA,蛋白質(zhì)合成,影響細(xì)胞分裂[6]。首次使用MTX治療銀屑病關(guān)節(jié)炎已有70余年,目前MTX仍作為銀屑病的一線治療藥物。本研究統(tǒng)計(jì)顯示MTX用于治療銀屑病的患者共982例,占85.99%。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)26年的回顧性研究顯示,長(zhǎng)期使用MTX治療銀屑病的患者中,有25%的患者出現(xiàn)肝功能損傷,11%的患者出現(xiàn)骨髓抑制[4]。本研究中出現(xiàn)肝功能損傷284例(24.87%),骨髓抑制97例(8.49%),與之接近。先前研究中有11%的患者因?qū)嶒?yàn)室檢查,影像學(xué)檢查或病理發(fā)現(xiàn)肝功能異常而停止使用藥物,停藥后患者無(wú)進(jìn)一步肝功能損傷。本研究中出現(xiàn)因肝功能異常導(dǎo)致停藥的患者占0.26%,在停藥2個(gè)月內(nèi)皆可恢復(fù)。該比例明顯低于先前的研究,這可能與檢查項(xiàng)目的差異,使用時(shí)長(zhǎng)和累計(jì)劑量相關(guān)[4,8]。2009年美國(guó)銀屑病基金會(huì)共識(shí)會(huì)議建議,服用MTX治療銀屑病時(shí)出現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)明顯且持續(xù)異常的患者,應(yīng)暫停使用MTX,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在1～2周內(nèi)恢復(fù)正常。若患者肝臟生化指標(biāo)明顯升高且持續(xù)2～3個(gè)月,但仍希望繼續(xù)使用MTX治療,應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢[9]。

CTX通過(guò)抑制B細(xì)胞減少細(xì)胞炎癥因子和抗體的產(chǎn)生,發(fā)揮免疫抑制作用[10]。白細(xì)胞減少癥是短期使用CTX時(shí)最為常見(jiàn)、最嚴(yán)重的不良反應(yīng),貧血通常發(fā)生在使用較大劑量和較長(zhǎng)時(shí)間的皮膚病患者中[11]。本次研究中,長(zhǎng)期使用CTX時(shí)紅細(xì)胞減少癥發(fā)生率為12.59%,白細(xì)胞減少癥發(fā)生率為7.41%,這與先前的研究結(jié)果相符。同時(shí),肝腎功能損傷也是使用CTX常見(jiàn)的不良反應(yīng)。CTX進(jìn)入人體,在肝臟酶解產(chǎn)生生物活性,后經(jīng)腎臟排除,這有可能是其導(dǎo)致肝腎功能損傷的原因[12]。

CsA主要通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用[13]。盡管在過(guò)去30年間CsA一直被使用,但其引起的腎毒性仍被認(rèn)為是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題[14]。男性、高齡和原有腎臟疾病會(huì)顯著增加腎功能異常的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究顯示其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腎功能損傷(10.61%)。CsA可誘發(fā)氧化應(yīng)激增加線粒體活性氧的產(chǎn)生,導(dǎo)致氧化還原平衡失調(diào),引起腎毒性的發(fā)生[15]。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn),CsA和MTX的輪換治療銀屑病時(shí)可降低腎毒性的發(fā)生率[16]。

MMF可干擾DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成,抑制淋巴細(xì)胞的增殖和活化[17]。本研究中MMF治療天皰瘡34例(51.52%)和類天皰瘡17例(25.76%),出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少(22.39%)。在一項(xiàng)前瞻性的試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)MMF和硫唑嘌呤聯(lián)合激素治療大皰性類天皰瘡患者時(shí),在誘導(dǎo)疾病緩解方面的療效相同的情況下,MMF比硫唑嘌呤的肝毒性更小[18]。

THD通過(guò)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[19]。使用THD的患者易出現(xiàn)肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常。本研究觀察到在11例治療麻風(fēng)患者中出現(xiàn)7例ALT升高。一項(xiàng)關(guān)于使用THD與氨苯砜共同治療麻風(fēng)的研究中發(fā)現(xiàn),肝功能指標(biāo)的變化可能與疾病發(fā)展相關(guān),與THD使用無(wú)關(guān)[20]。一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),42例伴有麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的多菌型麻風(fēng)患者在連續(xù)6個(gè)月的THD 100 mg/d治療中沒(méi)有觀察到因THD引起的不良反應(yīng)[21]。

本研究顯示使用不同傳統(tǒng)免疫抑制劑中不良反應(yīng)的發(fā)生率存在差異,CTX最常出現(xiàn)不良反應(yīng)(56.30%)。CsA和MMF在皮膚科的應(yīng)用中不良反應(yīng)的發(fā)生率(22.39%,27.27%)較低,這與先前研究結(jié)果一致[22,16]。本研究還發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期使用各傳統(tǒng)免疫抑制劑過(guò)程中,患者服用藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率具有時(shí)間依賴性。此外,因?qū)嶒?yàn)室檢查異常停止使用藥物的患者較少,共5例,在停藥后皆恢復(fù)正常。傳統(tǒng)免疫抑制引起的早期藥物不良反應(yīng),大部分在減少藥物劑量或者停藥后恢復(fù)[1,2]。

本研究存在一定局限性。作為一項(xiàng)回顧性研究,數(shù)據(jù)資料的完整性不高,各組樣本數(shù)量差異較大。其次本次研究中統(tǒng)計(jì)的患者使用免疫抑制劑時(shí)間較長(zhǎng),且常與激素等藥物聯(lián)合治療,無(wú)法排除不良發(fā)應(yīng)是由疾病自身發(fā)展或其他藥物引起的可能性。

本研究統(tǒng)計(jì)使用傳統(tǒng)免疫抑制劑后患者的實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn),藥物引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率存在差異,且因藥物引起的實(shí)驗(yàn)室檢查異常在停止使用后可逆轉(zhuǎn)。這項(xiàng)研究有助于皮膚科醫(yī)生更系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)傳統(tǒng)免疫抑制劑,對(duì)患有銀屑病,天皰瘡和類天皰瘡等疾病的患者進(jìn)行藥物長(zhǎng)期監(jiān)測(cè),從而應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生,為治療難治性皮膚病提供更科學(xué)的選擇。