消痔靈注射液治療內(nèi)痔Meta分析※

張婷婷,史學(xué)文,莊浩巖

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東濟(jì)南 250014)

痔瘡是肛腸科的常見疾病之一,常表現(xiàn)為出血、腫脹、脫出、疼痛等癥狀[1]。由于便秘,久坐少動(dòng),排便時(shí)長(zhǎng)時(shí)間看書、看報(bào)等不良的生活及飲食習(xí)慣,痔瘡發(fā)病率持續(xù)升高,同時(shí)呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[2]。對(duì)于無癥狀的痔瘡,多數(shù)人會(huì)選擇藥物治療,但是對(duì)于出血、痔核脫出并伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的痔瘡仍然以手術(shù)治療為主[3]。痔瘡切除術(shù)被廣泛應(yīng)用于脫垂或出血性內(nèi)痔的治療,但由于對(duì)術(shù)后疼痛的過度恐懼及可能出現(xiàn)的其他并發(fā)癥,患者往往不愿接受手術(shù)。微創(chuàng)治療作為一種傳統(tǒng)手術(shù)的替代療法,被引入痔瘡的治療中[4]。吻合器痔上黏膜環(huán)切術(shù)(procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)與硬化劑注射術(shù)是臨床常用的微創(chuàng)手術(shù),本研究在廣泛搜集文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta分析,并結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)硬化劑注射的研究進(jìn)展,綜合評(píng)價(jià)消痔靈注射液治療內(nèi)痔的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。②研究對(duì)象。符合內(nèi)痔或混合痔的臨床診療標(biāo)準(zhǔn)[5],個(gè)人基本情況如年齡、性別等不限。③干預(yù)措施。治療組采用消痔靈注射術(shù),注射部位為內(nèi)痔或混合痔的內(nèi)痔部分,注射步驟、每個(gè)點(diǎn)注射劑量不作要求；對(duì)照組采用PPH 術(shù)治療內(nèi)痔或混合痔的內(nèi)痔部分,器械規(guī)格不限。手術(shù)前的護(hù)理、手術(shù)的麻醉方式、手術(shù)后的護(hù)理均不做具體要求。若患者同時(shí)伴有外痔,先將外痔部分進(jìn)行切除。④結(jié)局指標(biāo)。本研究的結(jié)局指標(biāo)包括總有效率,術(shù)后疼痛、出血、肛門狹窄、尿潴留、感染發(fā)生率,住院時(shí)間,住院費(fèi)用,以上指標(biāo)只要包含1項(xiàng)即可納入。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 會(huì)議論文；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；結(jié)果指標(biāo)不完善；未獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pub Med、Web of Science、Library of Congress、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wan Fang)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP),檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年10月。關(guān)鍵詞包括xiaozhiling、hemorroid、消痔靈、PPH、吻合器痔上黏膜環(huán)切、混合痔、內(nèi)痔。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express軟件進(jìn)行管理,由2名研究者獨(dú)立查看并篩選文獻(xiàn)。在篩查過程中,若2位研究者產(chǎn)生不同意見,則通過更高一級(jí)專業(yè)人員決定。初步篩選結(jié)束后,進(jìn)一步閱覽全文決定能否納入本研究。明確最終納入本研究的文獻(xiàn),提取文獻(xiàn)及樣本基本信息,使用Microsoft Excel軟件進(jìn)行制表。提取對(duì)象涉及:①文獻(xiàn)的來源、發(fā)表時(shí)間、作者信息；②納入樣本的基礎(chǔ)資料,包括樣本量、性別、年齡、干預(yù)方法等；③結(jié)局指標(biāo)及具體數(shù)值；④分組方法。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 以Cochrane手冊(cè)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”作為標(biāo)準(zhǔn),2名研究者獨(dú)立完成偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。若2名研究者產(chǎn)生不同意見,則通過更高一級(jí)專業(yè)人員決定。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:①選擇性偏倚:隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②選擇性偏倚:隨機(jī)序列的分配潛藏；③實(shí)施偏倚:研究者和受試者采用何種盲法；④測(cè)量偏倚:結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法的選擇；⑤磨損偏倚:結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥報(bào)告偏倚:是否存在選擇性報(bào)告；⑦來源于其他方面的偏倚。每項(xiàng)均以“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”進(jìn)行判斷,“低風(fēng)險(xiǎn)”是指研究使用的方法準(zhǔn)確或未影響結(jié)果,“高風(fēng)險(xiǎn)”是指研究使用的方法不準(zhǔn)確并在結(jié)果中出現(xiàn)誤差,“不清楚”是指文章中沒有明確說明,不能進(jìn)行判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用Ⅳ算法進(jìn)行計(jì)算,二分類變量、連續(xù)變量、測(cè)量單位不同的連續(xù)型變量分別采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、均數(shù)差(MD)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì),均統(tǒng)計(jì)P值及95%置信區(qū)間(95%CI)。I2區(qū)分異質(zhì)性大小,使用Cochrane'sQ檢驗(yàn)作為檢驗(yàn)方法,固定效應(yīng)模型使用條件為P＞0.1且I2＜50%,隨機(jī)效應(yīng)模型使用條件為P＜0.1且I2＞50%。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初篩獲得1 406篇文獻(xiàn),閱讀文獻(xiàn)全文后最終納入11篇文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)均發(fā)表于中文期刊。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入11項(xiàng)[6-16]研究,涉及1 456例樣本,其中消痔靈注射液組725例,PPH組731例；共有男性患者616例,女性患者840例；患者年齡17～84歲；單篇文獻(xiàn)樣本量最大150例,最小34例。所有研究對(duì)象均符合內(nèi)痔或混合痔的臨床診療標(biāo)準(zhǔn),混合痔患者可先行切除混合痔中的外痔部分,對(duì)內(nèi)痔部分實(shí)行消痔靈注射液或PPH 術(shù),納入研究的具體信息見表1(見81頁(yè))。

表1 消痔靈注射波治療內(nèi)痔納入研究的基本信息

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 11項(xiàng)納入研究中有3項(xiàng)[6-7,9]采用隨機(jī)數(shù)字表法,認(rèn)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”,6項(xiàng)[8,10,12-14,16]采用隨機(jī)分組,但未報(bào)道具體隨機(jī)方法,認(rèn)定為“不清楚”,2項(xiàng)[11,15]研究按照手術(shù)方案分組,認(rèn)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”。納入的研究報(bào)告均數(shù)據(jù)完整,無選擇性報(bào)告事件,磨損偏倚及報(bào)告偏倚均認(rèn)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。其余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)項(xiàng)目因未報(bào)道均被認(rèn)定為“不清楚”。見圖2。

圖2 消痔靈注射液治療內(nèi)痔文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

(1)總有效率 7 項(xiàng)[6-7,8-11,16]研究報(bào)告了總有效率,研究間存在高異質(zhì)性(I2=52%,P=0.05),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者治療總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01,95%CI(0.97,1.06),P=0.51]。見圖3。

圖3 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的總有效率Meta分析森林圖

(2)術(shù)后疼痛發(fā)生率 共4項(xiàng)[6,10,15-16]研究報(bào)告了術(shù)后疼痛發(fā)生率,各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=30%,P=0.23＞0.05),使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者術(shù)后疼痛發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.48,95%CI(0.33,0.70),P=0.000 2]。見圖4。

圖4 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的術(shù)后疼痛發(fā)生率Meta分析森林圖

(3)術(shù)后出血發(fā)生率 共3 項(xiàng)[6,15-16]研究報(bào)告了術(shù)后出血發(fā)生率,各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%,P=0.42＞0.05),使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者術(shù)后出血發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.07,95%CI(0.02,0.24),P＜0.000 1]。見圖5。

圖5 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的術(shù)后出血發(fā)生率Meta分析森林圖

(4)術(shù)后肛門狹窄發(fā)生率 3項(xiàng)[6,11,13]研究報(bào)告了術(shù)后肛門狹窄發(fā)生率,各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=33%,P=0.22＞0.05),使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者術(shù)后肛門狹窄發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.25,95%CI(0.07,0.87),P=0.03＜0.05]。見圖6。

圖6 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的術(shù)后肛門狹窄發(fā)生率Meta分析森林圖

(5)住院費(fèi)用 共5 項(xiàng)[6,9-12]研究報(bào)告了住院費(fèi)用,研究間異質(zhì)性較大(I2=100%,P＜0.000 1),使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者住院費(fèi)用比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3 729.54,95%CI(-4 519.74,-2 939.35),P＜0.000 1]。見圖7。

圖7 消痔靈注射液治療內(nèi)痔住院費(fèi)用Meta分析森林圖

(6)術(shù)后尿潴留發(fā)生率 共6項(xiàng)[9-12,15-16]研究報(bào)告了術(shù)后尿潴留發(fā)生率,研究間異質(zhì)性較大(I2=87%,P＜0.000 1),使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者術(shù)后尿潴留發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98,95%CI(0.30,3.24),P=0.98]。見圖8。

圖8 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的術(shù)后尿潴留發(fā)生率Meta分析森林圖

(7)術(shù)后感染發(fā)生率 共3項(xiàng)[6,12-13]研究報(bào)告了術(shù)后感染發(fā)生率,研究間無顯著異質(zhì)性(I2=0%,P=0.63＜0.05),使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者術(shù)后感染發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(0.36,4.18),P=0.75]。見圖9。

圖9 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的術(shù)后感染發(fā)生率Meta分析森林圖

(8)住院時(shí)間 共6項(xiàng)[8-10,12-14]研究報(bào)告了住院時(shí)間,研究間異質(zhì)性較大,(I2=100%,P＜0.000 1),使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者住院時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.73,95%CI(-2.64,4.10),P=0.67]。見圖10。

圖10 消痔靈注射液治療內(nèi)痔的住院時(shí)間Meta分析森林圖

3 討論

肛墊學(xué)說提出,肛墊發(fā)生病理性改變和異常移位后就稱之為痔,由此提出痔的治療目標(biāo)是解除癥狀,而非消除痔體,應(yīng)盡可能保留痔組織,控制手術(shù)范圍,減少創(chuàng)傷。在這一共識(shí)之下,微創(chuàng)治療的概念應(yīng)運(yùn)而生,微創(chuàng)手術(shù)以更小的創(chuàng)面和更少的手術(shù)并發(fā)癥迅速在臨床廣泛應(yīng)用。PPH 術(shù)通過切除一圈直腸黏膜和黏膜下層組織可以將重度及環(huán)形脫出的內(nèi)痔徹底切除,但繼發(fā)性出血、吻合口狹窄、感染等術(shù)后并發(fā)癥頻發(fā)；硬化劑注射術(shù)由于簡(jiǎn)單易操作、術(shù)后并發(fā)癥少,在臨床應(yīng)用中一直備受好評(píng)。

中醫(yī)學(xué)“酸可收斂、澀可固脫”是消痔靈注射液的理論基礎(chǔ)。消痔靈是由五倍子、明礬等組成的水溶性注射液。五倍子具有抗菌抗炎的作用,有效成分鞣酸能夠濃縮凝固多種蛋白酶,誘導(dǎo)凝血反應(yīng),活化膠原蛋白能夠加速創(chuàng)面修復(fù)[17]。明礬中的硫酸鉀鋁游離出的鋁離子能夠收縮小血管,可以將黏膜下組織纖維化,使血管凝固,起到止血作用[18]。消痔靈中其他化學(xué)成分還包括甘油、低分子右旋糖酐、亞硫酸氫鈉等,在各種成分相互作用下,使痔瘡中的血流快速終止,對(duì)組織起到萎縮、粘連、固定的作用,從而止血和減小痔瘡,以達(dá)到硬化治療的目的[19]。

本研究通過Meta分析,系統(tǒng)評(píng)價(jià)消痔靈注射液治療內(nèi)痔的臨床療效,結(jié)果顯示,兩種手術(shù)方法的治愈率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明兩者都能有效治療痔瘡；兩種手術(shù)方法在術(shù)后尿潴留、術(shù)后感染及住院時(shí)間方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與PPH 術(shù)相比,消痔靈注射術(shù)可以有效降低患者術(shù)后疼痛,減少出血、肛門狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生率。其原因可能是消痔靈注射術(shù)不會(huì)造成明顯創(chuàng)面,藥物通過使局部血管產(chǎn)生無菌性炎性反應(yīng),使周圍組織纖維化,避免血管與糞便直接摩擦,減少了術(shù)后出血和疼痛[20]。PESCATORI M 等[21]指出,36.4%的痔瘡患者在PPH 術(shù)后至少發(fā)生1次不良事件,如出血、尿潴留、疼痛等,同時(shí)手術(shù)器械價(jià)格較高。日本學(xué)者TOKUNAGA Y[4]對(duì)940例患者進(jìn)行硫酸鋁鉀硬化劑注射術(shù)治療,148 例患者進(jìn)行PPH術(shù)治療,注射術(shù)組僅有16例(1.7%)發(fā)生術(shù)后疼痛,說明硬化劑注射術(shù)能夠有效減輕術(shù)后疼痛。雖然大多數(shù)痔瘡也包括外痔部分,但痔瘡切除術(shù)和硬化劑注射聯(lián)合治療可以減少切除量,從而減少疼痛和肛門狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生,縮短住院時(shí)間和傷口愈合時(shí)間,幫助患者更快地恢復(fù)正常生活[22]。韓國(guó)學(xué)者LIM S W[23]提出將硬化劑注射療法與痔切除術(shù)結(jié)合起來,先切除外痔或不適合注射的部分再進(jìn)行注射,能夠有效減少痔切除術(shù)帶來的并發(fā)癥。

關(guān)于消痔靈注射液治療內(nèi)痔的復(fù)發(fā)率,本研究所納入文獻(xiàn)并未提及,其原因可能有以下兩方面:①隨訪時(shí)間較短,納入研究的文獻(xiàn)術(shù)后隨訪時(shí)間最長(zhǎng)1年,最短僅1個(gè)月；②納入文獻(xiàn)較少,可能存在一定的發(fā)表偏倚。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)有關(guān)消痔靈注射液治療痔瘡的Meta分析兩篇,其主要是針對(duì)消痔靈注射液聯(lián)合外剝內(nèi)扎術(shù)、消痔靈注射液聯(lián)合自動(dòng)套扎術(shù)治療混合痔的臨床療效進(jìn)行分析。綜上所述,本研究的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:①本研究的檢索較全面,從3個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)、4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索；②將消痔靈注射液與PPH 手術(shù)進(jìn)行單獨(dú)對(duì)比,綜合評(píng)價(jià)兩種手術(shù)方式的臨床療效；③本研究從有效率、術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間及費(fèi)用等多個(gè)方面分析消痔靈注射液與PPH 治療內(nèi)痔的臨床療效,較為全面地對(duì)消痔靈注射液的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了評(píng)估。此外,本研究也存在以下局限性:①納入研究以小樣本試驗(yàn)居多,在分配隱藏、盲法等方面均未報(bào)告,存在選擇性及實(shí)施偏倚；②納入研究均為公開發(fā)表的中文文獻(xiàn),可能存在過高估計(jì)療效的情況,存在一定的發(fā)表偏倚；③納入的研究對(duì)象均為中國(guó)人,這可能與中藥制劑的使用地域特點(diǎn)有關(guān),使研究結(jié)果的推廣應(yīng)用具有一定的限制性?；谝陨暇窒扌?提出如下建議:①設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí),采用多中心RCT,重視試驗(yàn)研究的質(zhì)量,保證結(jié)果的科學(xué)性、真實(shí)性；②提前注冊(cè)臨床試驗(yàn),避免選擇性報(bào)告；③使用行業(yè)內(nèi)推行的統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)。