非缺血性心肌病心源性猝死一級預(yù)防ICD植入適應(yīng)證的變更

陳晨 王濤 李世軍

近年來有幾項臨床研究揭示非缺血性心肌病(NICM)中側(cè)重關(guān)注左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)紐約心臟協(xié)會分級(NYHA)篩選出的心源性猝死(SCD)高?；颊咧踩肼癫厥叫呐K轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)后猝死發(fā)生降低但全因死亡率下降不明顯[1]。歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布的《2022室性心律失?；颊吖芾砗蚐CD 預(yù)防指南》提出了NICM SCD 一級預(yù)防適應(yīng)證的優(yōu)化建議[2]。筆者將結(jié)合我國實際情況對NICM 患者ICD 植入評估內(nèi)容進(jìn)行匯總及解讀。

1 擴(kuò)張型心肌病患者ICD植入適應(yīng)證推薦的變更

在擴(kuò)張型心肌病(DCM)中,對于DCM 優(yōu)化藥物治療≥3個月后LVEF≤0.35的癥狀性心力衰竭(簡稱心衰)(NYHA Ⅱ～Ⅲ級)患者,應(yīng)考慮ICD 植入,2022年新版指南[2]評估LVEF＜0.5的DCM 患者合并≥2個危險因素[包括暈厥、心臟核磁共振(CMR)提示心肌釓延遲增強(qiáng)(LGE)、電生理檢查(EP)可誘發(fā)持續(xù)性單形性室性心動過速(簡稱室速)及LMNA、PLN、RBM20等基因的致病性突變]在內(nèi),應(yīng)考慮植入ICD(Ⅱa類推薦),ICD 預(yù)防NICM SCD 適應(yīng)證有了重大的變化。2015年[3]和2022年[2]ESC DCM 或低收縮性非DCM(HNDCM)患者風(fēng)險分層與管理部分推薦見表1和2。

表1 2015年ESC DCM 患者的風(fēng)險分層與管理部分推薦

表2 2022年ESC DCM/HNDCM 患者的風(fēng)險分層與管理部分推薦

2 DCM 伴心衰患者ICD植入適應(yīng)證推薦的變更的解讀

2.1 LVEF 值下降預(yù)測SCD 準(zhǔn)確性存疑 Spezzacatene等[4]在285例新診斷的尚無明顯心衰癥狀的DCM 患者中以是否存在致心律失常特點[至少滿足1項,不能解釋的暈厥史、24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測有≥1 000次的室性早搏(簡稱室早)或≥50次的成對室早、快速型非持續(xù)性室速]進(jìn)行分組研究。在致心律失常表型組的109例患者有30.3%發(fā)生惡性心律失常事件,這些患者LVEF 其實并不很低,為0.34±0.11。根據(jù)LVEF將該表型組分為LVEF≤0.35和LVEF＞0.35后發(fā)現(xiàn),兩組發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,且多因素分析顯示LVEF 并不能作為預(yù)測惡性心律失常的指標(biāo)。2016年丹麥的針對非缺血性收縮性心衰植入ICD 患者的隨機(jī)對照試驗,納入1 116 例有癥狀的(NYHAⅡ或Ⅲ級)非缺血性收縮性心衰患者(LVEF≤0.35)。經(jīng)最佳藥物治療后將患者隨機(jī)分為ICD 組(556例)或無ICD 對照組(560例),ICD 組有24例(4.3%)發(fā)生SCD,對照組有46例(8.2%)發(fā)生SCD[風(fēng)險比OR＝0.50;95%可信區(qū)間(CI)＝0.31～0.82;P＝0.005)]。盡管ICD 組的SCD 顯著降低,但患者全因死亡的主要終點沒有減少,ICD 組全因死亡120例(21.6%),對 照 組131 例(23.4%)(OR＝0.87,95%CI＝0.68～1.12;P＝0.28)[1]。然而,Schrage等[5]對接受最佳藥物治療的瑞典心衰患者數(shù)據(jù)進(jìn)行Cox回歸模型評估,研究顯示ICD 使用與1年和5年全因死亡率存在相關(guān)性,ICD 能夠降低心衰患者的一年全因死亡率,可見有關(guān)ICD 在LVEF降低的心衰患者中SCD 一級預(yù)防治療能夠降低全因死亡率仍有爭 議。2021 年,Klem 等[6]對1 020 例 的NICM 患 者 的LVEF和心肌瘢痕評估長期死亡率和死因的研究發(fā)現(xiàn),心肌LGE和LVEF都是全因死亡率和SCD的風(fēng)險指標(biāo)(P＝0.001和P＜0.001),但LVEF≤0.35與SCD 風(fēng)險之間沒有顯著相關(guān)性(P＝0.57),表明LVEF對心律失常風(fēng)險分層幾乎沒有預(yù)后價值,不能用于預(yù)測全因死亡率和SCD 這兩種死亡終點。上訴一系列研究均表明當(dāng)代非缺血性心衰患者僅從LVEF、NYHA 分級下降篩選猝死高危患者準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步提高,患者獲益未達(dá)到最大,需要改進(jìn)對猝死的風(fēng)險分層。相關(guān)證據(jù)的出現(xiàn),新版指南將DCM 患者SCD 一級預(yù)防ICD植入的指征不再限于LVEF≤0.35,還需要考慮其他風(fēng)險因素,例如CMR 和遺傳學(xué)。

2.2 LGE陽性預(yù)測DCM 伴心衰患者SCD 準(zhǔn)確性的地位日趨上升 在一項對9項NICM 患者進(jìn)行的薈萃分析,提示LGE與全因死亡率、心衰住院和SCD 的風(fēng)險增加相關(guān)[7]。由于LGE相對于其他預(yù)后標(biāo)志物的增量價值有待確定,之前指南未將LGE納入風(fēng)險評估中,僅強(qiáng)調(diào)致病LMNA基因型和臨床危險[包括動態(tài)心電圖提示非持續(xù)性室速、首次評估LVEF＜0.45、男性、非錯義突變(插入、刪除、截斷或影響剪接的突變)](Ⅱa類推薦,證據(jù)水平B 級)[3]。2017年,納入29項研究、涉及2 948名LVEF 0.20～0.43的DCM 患者的薈萃分析表明LGE 與總?cè)巳旱男穆墒С＝K點顯著相關(guān)。在平均LVEF＞0.35的研究中,LGE 與心律失常終點之間顯著相關(guān),獨立于LVEF,且在納入一級預(yù)防ICD 患者的研究中相關(guān)性最大[8]。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)在接受ICD 進(jìn)行一級預(yù)防非缺血性DCM 患者中,LGE的存在和程度可預(yù)測此類患者ICD 放電和心源性死亡率,特定的LGE 模式和位置也預(yù)測了更差的預(yù)后,LGE 的環(huán)狀模式與發(fā)生臨床室性快速性心律失常的風(fēng)險增加相關(guān)。近年來,一種結(jié)合LGE 和3個LVEF 分層(即≤0.20、0.21～0.35、＞0.35)的簡單算法優(yōu)于單LVEF進(jìn)行室性心律失常和猝死的風(fēng)險分層,對ICD 適應(yīng)證選擇具有指導(dǎo)意義[10]。

Becker等[11]有關(guān)DCM 患者室間隔中壁LGE的存在和范圍與QRS波時限的相關(guān)性研究,表明QRS波時限延長和室間隔中壁LGE 經(jīng)常出現(xiàn),并且經(jīng)常共存。然而,QRS波時限與左室擴(kuò)張和質(zhì)量呈相關(guān)(兩者均P＜0.001),與室間隔中壁LGE的存在和范圍無關(guān)(P＝0.76)。這表明LGE的評估在DCM 患者的臨床評估和風(fēng)險分層中與心電圖評估具有互補(bǔ)價值。NICM 患者的竇性心律QRS 波振幅和碎裂QRS(f QRS)波識別室速基質(zhì)和位置研究中,Arceluz等[12]發(fā)現(xiàn)在左室NICM 中,低額面QRS波(在a VF導(dǎo)聯(lián)中為＜0.55 mV)與室速基質(zhì)相關(guān)。雖然多導(dǎo)聯(lián)f QRS波與室速基質(zhì)的存在和位置有關(guān),但在無室速且有心臟核磁異常的患者中也常發(fā)現(xiàn)多導(dǎo)聯(lián)f QRS波。這些研究表明某些心電圖特點與LGE可能存在相關(guān)性,但納入風(fēng)險評估仍待研究。

Mirelis等[13]在LGE和基因型聯(lián)合改善600例非缺血性DCM 預(yù)后預(yù)測的回顧性研究中,根據(jù)基因型(G＋/G-)和LGE 存在(L＋/L-)對患者進(jìn)行分類顯示,L-/G-,L-/G＋,L＋/G-和L＋/G＋組的惡性事件逐漸增加。該研究為迄今為止報告的最大基因組DCM 基因分型患者隊列聯(lián)合CMR 和臨床結(jié)果數(shù)據(jù),指出CMR 和基因分型聯(lián)合可優(yōu)化識別出SCD 易感性的DCM 患者,有助于選擇合適的患者進(jìn)行一級預(yù)防ICD 植入。采取基因檢測和CMR 檢查也有助于確定以病因?qū)W為導(dǎo)向的風(fēng)險分層和治療的潛在原因,期望未來更多證據(jù)證明其聯(lián)合的有效性。

2.3 基因檢測預(yù)測DCM 伴心衰患者SCD 準(zhǔn)確性取得較大進(jìn)展 DCM 中,La min A(LMNA)基因突變與100%外顯率相關(guān),它表現(xiàn)為惡性心律失常伴心衰。因此,對于LMNA攜帶者應(yīng)考慮使用猝死一級預(yù)防植入ICD[14]。盡管LMNA突變患者僅占所有DCM 患者的5%～10%。但該基因型是研究最早且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充足與SCD 顯著相關(guān)的危險因子。在多中心登記的269例LMNA突變攜帶者、非持續(xù)性室速、LVEF＜0.45、男性和非錯義突變被確定為室性心律失常的獨立危險因素風(fēng)險分層隨后進(jìn)行了外部驗證[15－17]。Titin(TTN)基因的刪除突變是DCM 最常見的原因。與非TTN DCM 相比,TTN DCM 的臨床病程更加惡性。納入48項研究、8 097例患者,涉及LMNA、PLN、RBM20、MYBPC3、MYH7、TNNT2和TNNI3突變基因型 的DCM 患者基因型-表型關(guān)聯(lián)的薈萃分析中,在TTN截斷突變的受試者中,此基因型突變DCM 患者的持續(xù)性室速發(fā)生率超過60%,DCM 表型的外顯率隨著年齡的增長而增加,40歲時估計為95%,到70 歲時達(dá)到100%。該研究表明了TNN基因突變對DCM 不良心律失常具有預(yù)測作用。此研究進(jìn)一步驗證了LMNA和PLN突變攜帶者SCD、心臟移植或室性心律失常的患病率更高[18]。LMNA(50%)和PLN(43%)突變的DCM 患者更容易發(fā)生室性心律失常。研究中73%的LMNA突變DCM 患者可表現(xiàn)出心臟傳導(dǎo)疾病,低電壓是PLN突變攜帶者的心電圖標(biāo)志。在具有DCM 表型的LMNA突變攜帶者中,高強(qiáng)度運動與SCD 和LVEF受損的高風(fēng)險相關(guān),因此不推薦進(jìn)行高強(qiáng)度體育運動[19]?，F(xiàn)今,新版指南中對原先DCM 基因型從單強(qiáng)調(diào)LMNA擴(kuò)展至包括至少LMNA、PLN、RBM20和FLNC等基因的致病性突變。

2.4 重視DCM 伴心衰電生理檢查誘發(fā)室速預(yù)測SCD 價值

先前對于接受EP的DCM 患者程序刺激能否誘發(fā)室速來預(yù)測SCD 存在爭議。隨著Gatzoulis等[20]發(fā)現(xiàn)DCM 患者室速/心室顫動(簡稱室顫)的EP程序性刺激可誘導(dǎo)性與隨后ICD 放 電 和 高 風(fēng) 險SCD 相 關(guān),對 之 前EP 在NICM SCD 預(yù)測的無作用產(chǎn)生質(zhì)疑。對于無法解釋的暈厥,高?；蚣癓GE檢測陰性的患者,新版指南重視NICM 中EP能否誘發(fā)室速。文獻(xiàn)報道EP 中部分位置的室早的誘發(fā)與室速的消融結(jié)局相關(guān)[21－22]。Gri mm 等[23]指出DCM 患者非持續(xù)性室速的連續(xù)室早數(shù)量與主要心律失常事件呈正相關(guān)。在頻發(fā)室早且沒有植入ICD 的患者中,室早負(fù)荷的監(jiān)測對評估患者未來持續(xù)室性心律失常的風(fēng)險是至關(guān)重要的。新版指南重視室早負(fù)荷的同時也強(qiáng)調(diào)結(jié)合其他風(fēng)險評估工具能夠更好的識別目標(biāo)患者群體,包括心功能、室速或SCD 史、EP室速的誘導(dǎo)性,以及CMR 上瘢痕的范圍和性質(zhì)。最終,基于這種風(fēng)險評估,做出關(guān)于ICD 植入的個體化決定。因此,有必要通過EP辦法評價惡性室性心律失常發(fā)生。

3 中國DCM 伴心衰患者植入ICD預(yù)防SCD的相關(guān)情況

3.1 中國SCD 的現(xiàn)狀分析 SCD 仍然是一個主要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān),《中國心血管健康與疾病報告2021概要》[24]指出我國每年超過55萬人死于SCD,相當(dāng)于約每分鐘有1人發(fā)生SCD。然而,我國2019 年、2020 年ICD 植入量分別為5 031例和4 800例[24]。在心衰不斷優(yōu)化藥物治療的大背景下,如何對DCM 伴心衰患者進(jìn)行危險分層、篩選高危SCD的患者仍是目前臨床面臨的一大問題。

3.2 我國關(guān)于DCM 伴心衰患者植入ICD 預(yù)防SCD 指征的指南推薦 《植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器臨床應(yīng)用中國專家共識(2021)》[25]同《2017AHA/ACC/HRS室性心律失?；颊吖芾砗托脑葱遭李A(yù)防指南》[26]有關(guān)NICM 的SCD 一級預(yù)防ICD 推薦基本相似,唯一不同在于我國指明了I類推薦中3～6個月藥物優(yōu)化時間窗,且提出了“1.5 級預(yù)防概念”。DCM SCD 一級預(yù)防如下:經(jīng)優(yōu)化藥物治療后LVEF≤0.35,心功能Ⅱ級或Ⅲ級(NYHA 分級)(I類推薦,證據(jù)水平B級,隨機(jī)對照研究);LaminA/C基因突變導(dǎo)致的NICM,至少存在以下2個危險因素(非持續(xù)性室速、LVEF＜0.45、非錯義變異、男性)(Ⅱa類推薦,證據(jù)水平B 級,非隨機(jī)對照研究);優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上心功能I級,LVEF≤0.35(Ⅱb類推薦,證據(jù)水平B 級,隨機(jī)對照研究);難治性的心功能IV級心衰,不計劃進(jìn)行心臟移植、左室輔助裝置或心臟再同步化治療的患者(Ⅲ類推薦,證據(jù)水平C 級,有限數(shù)據(jù))。我國猝死預(yù)防指南推薦中,目前LGE、更多特殊基因型尚未納入DCM 患者的SCD 風(fēng)險分層與管理。