基于LI-RADS v2018及MRI特征對(duì)肝細(xì)胞癌CK19表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估

魯夢(mèng)恬，瞿琦，徐磊，張繼云，劉茂童，姜吉鋒，張濤，張學(xué)琴*

0 引言

肝癌發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第六位，死亡率高居第二位[1]。盡管肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的治療方案已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但其預(yù)后仍然較差[2]。細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin 19, CK19）陽(yáng)性表達(dá)的HCC 具有多種與增殖、侵襲性相關(guān)的基因特征（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 途徑和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的相關(guān)因子上調(diào)等），常表現(xiàn)出浸潤(rùn)樣外觀、低分化、微血管浸潤(rùn)等病理特征，臨床上常與較高的血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）水平、慢性乙型肝炎、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[3-5]。CK19 陽(yáng)性HCC 肝切除術(shù)及射頻消融術(shù)后的預(yù)后較差，對(duì)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、全身化療也具有治療耐藥性[5-7]。由于其不同分子特征和侵襲性表現(xiàn)，治療方案也需進(jìn)行調(diào)整：CK19 陽(yáng)性HCC 患者行根治性切除術(shù)需擴(kuò)大切除范圍，且患者術(shù)后聯(lián)合索拉非尼療效更佳[5]；TGFbR1 抑制劑、PDGFRα 抑制劑等被視為其特異性靶向藥物[8-9]，目前CK19 的表達(dá)狀態(tài)僅能通過(guò)活檢或術(shù)后病理標(biāo)本確定，對(duì)于不可切除性HCC，通過(guò)術(shù)前影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)其表達(dá)可彌補(bǔ)病理穿刺標(biāo)本的局限性，為臨床治療決策提供重要參考。

釓塞酸二鈉是一種常用的肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，與傳統(tǒng)的MRI對(duì)比劑相比，其增強(qiáng)MRI肝膽期圖像呈現(xiàn)出獨(dú)特的信號(hào)表現(xiàn)，能更準(zhǔn)確地檢測(cè)HCC 病灶和評(píng)估病灶特征[10]。而2018 版肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Liver Imaging Reporting and Data System,LI-RADS）是規(guī)范HCC 影像診斷的綜合評(píng)估系統(tǒng)，對(duì)影像征象提供標(biāo)準(zhǔn)定義，可根據(jù)征象判斷腫瘤的良惡性及HCC的可能性[11]。

CHOI 等[12]最早發(fā)現(xiàn)不光滑腫瘤邊緣、動(dòng)脈期環(huán)狀強(qiáng)化、腫瘤-肝臟表觀擴(kuò)散系數(shù)比值較低、腫瘤-肝臟肝膽期信號(hào)比值較低可以預(yù)測(cè)HCC 的CK19 表達(dá)。HU 等[13]、高知玲等[14]研究認(rèn)為靶環(huán)樣表現(xiàn)（動(dòng)脈期環(huán)狀強(qiáng)化、DWI 靶征）和AFP 水平升高與CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 密切相關(guān)；陳玉瑩等[15]的研究則表明DWI 靶征是HCC CK19 表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。目前已有的研究結(jié)論不盡相同，均缺乏驗(yàn)證步驟；納入的影像征象均較少且征象大多缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)定義；此外，鮮有研究同時(shí)評(píng)估患者預(yù)后情況。本研究采用LI-RADS v2018 的MRI 特征及其他有潛在價(jià)值的MRI 征象，對(duì)HCC 的CK19 表達(dá)進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)并探討其預(yù)后意義，旨在協(xié)助臨床治療決策的優(yōu)化以及改善患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015 年5 月至2021 年6 月在本院行根治性肝切除術(shù)的HCC患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)病理確認(rèn)為HCC；（2）具有完整的臨床、病理資料；（3）術(shù)前2周內(nèi)行釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI檢查；（4）病灶直徑≤10 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受過(guò)介入治療、靶向或免疫治療等其他抗腫瘤治療；（2）有肝外原發(fā)惡性腫瘤病史；（3）有大血管癌栓或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）圖像不完整或質(zhì)量不佳；（5）復(fù)發(fā)狀態(tài)不明確；（6）隨訪時(shí)間＜1年且無(wú)復(fù)發(fā)?；颊吲R床病理資料包括：性別、年齡、乙肝病史、AFP 水平、總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）、Edmondson-Steiner分級(jí)及微血管侵犯（ microvascular invasion, MVI）。所有患者肝切除術(shù)后每3～6 個(gè)月復(fù)查一次，包括超聲、CT 或MRI 增強(qiáng)檢查以及AFP 水平檢查，隨訪時(shí)間范圍為1～78 個(gè)月。無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival, RFS）指從手術(shù)日期到首次復(fù)發(fā)或末次隨訪（若未觀察到復(fù)發(fā)）的間隔時(shí)間。早期復(fù)發(fā)定義為患者術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，晚期復(fù)發(fā)定義為患者術(shù)后1 年后復(fù)發(fā)[16]。220 例患者中共103 例復(fù)發(fā)，其中51 例為早期復(fù)發(fā)，52例為晚期復(fù)發(fā)。

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)過(guò)南通市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，并免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：EK2021017。

1.2 病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者的HCC切片由2名均具有15年病理診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科副主任醫(yī)師評(píng)估，使用單克隆抗體對(duì)標(biāo)本行CK19 免疫組化染色，在400 倍光鏡下觀察5 個(gè)獨(dú)立視野，CK19 陽(yáng)性定義為瘤內(nèi)≥5%的區(qū)域有中等-明顯程度的細(xì)胞染色[17]。

1.3 檢查方法

使用3.0 T MRI 掃描儀（Achieva 3.0 T，飛利浦醫(yī)療公司）、16 通道腹部相控陣線圈進(jìn)行掃描。平掃序列包括：軸位T1WI 同相位和反相位序列、軸位和冠狀位T2WI 脂肪抑制序列、b 值為0、800 s/mm2的軸位擴(kuò)散加權(quán)成像序列（diffusion-weighted imaging,DWI）。以0.025 mmol/kg 的劑量、1.0 mL/s 的速率靜脈注射對(duì)比劑釓塞酸二鈉。采用T1高分辨力各向同性容積激發(fā)序列在注射對(duì)比劑前及注射后第20～25 s、60 s、3 min、20 min 采集軸位平掃、動(dòng)脈期（arterial phase, AP）、門靜脈期（portal phase, PP）、移行期（transitional phase, TP）、軸位及冠狀位肝膽期（hepatobiliary phase, HBP）圖像。各序列掃描參數(shù)如下：（1）T1WI序列，TR 100 ms，TE 2.3 ms，層厚5 mm，翻轉(zhuǎn)角10°，矩陣240×140，F(xiàn)OV 380 mm×330 mm；（2）T2WI 抑脂序列，TR 2 000 ms，TE 70 ms，層厚7 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣240×140，F(xiàn)OV 360 mm×300 mm；（3）DWI 序列，TR 3 200 ms，TE 55 ms，層厚7 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣240×140，F(xiàn)OV 375 mm×305 mm，以b 值=800 s/mm2的圖像重建表觀擴(kuò)散系數(shù)圖。

1.4 圖像分析

由具有10 年與15 年工作經(jīng)驗(yàn)的兩名放射科副主任醫(yī)師在對(duì)病理結(jié)果不知情的情況下閱片并達(dá)成一致意見(jiàn)，若有分歧則咨詢第三位具有20 年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師意見(jiàn)。當(dāng)患者病灶數(shù)目≥2時(shí)，選擇最大者進(jìn)行評(píng)估及測(cè)量。

根據(jù)LI-RADS v2018[18]對(duì)病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)。（1）HCC 主要征象包括：動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、非周邊廓清、包膜強(qiáng)化、大??；（2）惡性腫瘤的輔助征象包括：結(jié)中結(jié)、馬賽克征、瘤內(nèi)脂肪、瘤內(nèi)出血、輕中度T2 高信號(hào)、暈狀強(qiáng)化；（3）LR-M（可能或確定的非HCC 惡性腫瘤）類征象包括：環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限、中央延遲強(qiáng)化、移行期靶征、肝膽期靶征。

其他MRI 定性特征：瘤內(nèi)壞死或囊變（腫瘤內(nèi)長(zhǎng)T2信號(hào)且無(wú)強(qiáng)化的區(qū)域）[19]，肝膽期瘤周低信號(hào)（腫瘤周邊的不規(guī)則低信號(hào)區(qū)域）[20]，不光滑腫瘤邊緣（腫瘤邊緣結(jié)節(jié)狀突起伸入肝實(shí)質(zhì)或邊界不清晰）[21]。定量特征：腫瘤-肝實(shí)質(zhì)相對(duì)增強(qiáng)比（the relative enhancement ratio, RER）[22]。在平掃和增強(qiáng)動(dòng)脈期、肝膽期圖像上選取腫瘤最大層面手工勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI），避開血管、壞死等區(qū)域，測(cè)量腫瘤和鄰近肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)（signal intensity, SI），RER=（增強(qiáng)SI腫瘤/增強(qiáng)SI肝實(shí)質(zhì)）/（平掃SI腫瘤/平掃SI肝實(shí)質(zhì)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0、Medcalc15.0 及R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別比較訓(xùn)練集、驗(yàn)證集資料的組間差異，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位（上下四分位數(shù)）M（P25，P75）描述并采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間差異的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。將訓(xùn)練集存在組間差異的臨床資料、影像特征納入單因素logistic 回歸分析，并將P＜0.1的變量進(jìn)一步納入多因素logistic回歸分析。根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建列線圖并繪制校準(zhǔn)曲線，使用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)校準(zhǔn)曲線擬合度，繪制臨床決策曲線評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床適用性。計(jì)算所有患者的列線圖評(píng)分，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線評(píng)估預(yù)測(cè)評(píng)分的診斷效能，計(jì)算曲線下面積（area under the curve,AUC）、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)取評(píng)分截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦?、低風(fēng)險(xiǎn)亞組。采用Kaplan-Meier 生存曲線及l(fā)og-rank 檢驗(yàn)比較CK19 表達(dá)陽(yáng)性、陰性組患者的總體無(wú)復(fù)發(fā)生存率；并比較模型預(yù)測(cè)高、低風(fēng)險(xiǎn)組患者的總體、早期及晚期無(wú)復(fù)發(fā)生存率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入HCC 患者病例220 例，其中男156 例，女64 例，年齡（58.6±9.1）歲。按7∶3 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，訓(xùn)練集包括CK19 陽(yáng)性組43 例、CK19 陰性組111 例，驗(yàn)證集包括CK19 陽(yáng)性組16 例、CK19 陰性組50 例。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集HCC 患者的臨床病理資料如表1所示，組間比較顯示訓(xùn)練集隊(duì)列的男性患者更少（P=0.008），其余資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 HCC患者的臨床病理資料的比較Tab.1 Comparison of clinical and pathological data of HCC patients

2.2 臨床影像資料

訓(xùn)練集、驗(yàn)證集CK19 陽(yáng)性組與CK19 陰性組HCC 患者的臨床影像資料如表2所示。在訓(xùn)練集中，CK19陽(yáng)性組患者AFP水平更高，LR-M 分類、動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、暈狀強(qiáng)化、環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限、瘤內(nèi)壞死或囊變、不光滑腫瘤邊緣比例更高，肝膽期RER更低（P均＜0.05）；在驗(yàn)證集中，CK19陽(yáng)性組患者的LR-M 分類、動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限、不光滑腫瘤邊緣比例更高（P均＜0.05）。

表2 CK19陽(yáng)性組與CK19陰性組HCC患者的臨床影像資料比較Tab.2 Comparison of clinical and imaging features between CK19-positive and CK19-negative HCC patients

2.3 訓(xùn)練集單因素與多因素logistic回歸分析

單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、暈狀強(qiáng)化、環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限、瘤內(nèi)壞死或囊變、不光滑腫瘤邊緣、肝膽期RER 與CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 之間存在潛在相關(guān)性（P均＜0.05）。上述變量共同納入多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)：暈狀強(qiáng)化（OR=3.432，95%CI：1.029～11.447；P=0.045）、環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化（OR=32.073，95%CI：1.874～549.040；P=0.017）、靶樣擴(kuò)散受限（OR=12.941，95%CI：2.068～80.988；P=0.006）、不光滑腫瘤邊緣（OR=4.590，95%CI：1.359～15.505；P=0.014）及肝膽期RER（OR=0.014，95%CI：0.001～0.549；P=0.023）為CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表3）。典型病例的影像、病理表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

表3 訓(xùn)練集CK19陽(yáng)性表達(dá)HCC的單因素及多因素logistic回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate logistic regression analysis of CK19-positive expression in HCC in the training set

2.4 列線圖構(gòu)建及模型驗(yàn)證

基于logistic 回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 的列線圖（圖2）并對(duì)各變量賦分，暈狀強(qiáng)化=23 分，環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化=50 分，靶樣擴(kuò)散受限=57 分，不光滑腫瘤邊緣=26 分，肝膽期RER=-91 分×數(shù)值，各變量的分值總和即為每位患者的預(yù)測(cè)評(píng)分。當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，ROC 曲線分析得出的預(yù)測(cè)模型各項(xiàng)指標(biāo)如表4所示，提示模型診斷效能較高。預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集的AUC分別為0.884（95%CI：0.823～0.930）、0.748（95%CI：0.625～0.846），顯示模型的區(qū)分度較高；訓(xùn)練集、驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線（圖3）均顯示模型預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率之間一致性較好，Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)顯示擬合度較高；訓(xùn)練集、驗(yàn)證集的決策曲線（圖4）均顯示預(yù)測(cè)模型有較好的臨床適用性。

圖2 預(yù)測(cè)角蛋白19 陽(yáng)性表達(dá)肝細(xì)胞癌（HCC）的列線圖。RER：腫瘤-肝實(shí)質(zhì)相對(duì)增強(qiáng)比。Fig.2 Nomogram for predicting cytokeratin 19 positive expression in hepatocellular carcinoma (HCC).RER: the relative enhancement ratio.

表4 預(yù)測(cè)模型對(duì)CK19陽(yáng)性HCC的診斷效能Tab.4 Diagnostic efficiency of predictive models for CK19-positive HCC

2.5 總隊(duì)列生存分析

CK19 表達(dá)陽(yáng)性、陰性組患者的中位生存期分別為27.1（95%CI：23.1～31.1）個(gè)月、49.7（95%CI：37.7～61.6）個(gè)月；模型預(yù)測(cè)高、低風(fēng)險(xiǎn)組患者的中位生存期分別為26.1（95%CI：20.0～32.2）個(gè)月、52.1（95%CI：35.8～68.3）個(gè)月。Kaplan-Meier 生存曲線及l(fā)og-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示：CK19 陽(yáng)性組患者的總無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著差于CK19 陰性組（P=0.019）（圖5A），高風(fēng)險(xiǎn)組患者的總無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著差于低風(fēng)險(xiǎn)組（P=0.010）（圖5B）；高風(fēng)險(xiǎn)組患者的早期、晚期無(wú)復(fù)發(fā)生存率均顯著差于低風(fēng)險(xiǎn)組（P=0.035，P=0.017）（圖5C、5D）。

圖5 Kaplan-Meier生存曲線分別比較CK19陽(yáng)性與陰性組的總體無(wú)復(fù)發(fā)生存率（5A），高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)組的總體（5B）、早期（5C）及晚期（5D）無(wú)復(fù)發(fā)生存率。Fig.5 Kaplan-Meier survival curves comparing overall recurrence-free survival rates between the CK19-positive and negative groups (5A), as well as overall (5B),early (5C) and late(5D) recurrence-free survival rates between high-risk and low-risk groups.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)暈狀強(qiáng)化、環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限、不光滑腫瘤邊緣、肝膽期RER 較低是HCC CK19表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并根據(jù)列線圖對(duì)因素的危險(xiǎn)程度量化賦分、對(duì)HCC 的CK19 表達(dá)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。我們首次將LI-RADS v2018 及其他常用MRI 征象同時(shí)納入研究構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，并且討論了模型的預(yù)后價(jià)值，模型在驗(yàn)證集的ROC 曲線下面積（0.748）、校準(zhǔn)曲線及決策曲線分析結(jié)果體現(xiàn)了其在臨床上具有一定普適性和推廣性，有助于臨床制訂更合理的治療決策及改善患者預(yù)后。

3.1 LI-RADS及其他MRI特征分析

本研究發(fā)現(xiàn)暈狀強(qiáng)化是HCC CK19 表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。暈狀強(qiáng)化屬于LI-RADS 中支持惡性腫瘤的輔助征象，其生物學(xué)基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞增殖阻塞病灶內(nèi)的肝靜脈，導(dǎo)致血液流入腫瘤周圍的竇狀動(dòng)脈或門靜脈，從而瘤周肝實(shí)質(zhì)在動(dòng)脈晚期或者門靜脈期強(qiáng)化[23]。既往有研究得出暈狀強(qiáng)化是預(yù)測(cè)HCC CK19 陽(yáng)性表達(dá)的關(guān)鍵因素[24]，這與本研究的發(fā)現(xiàn)一致。此外，暈狀強(qiáng)化還被證實(shí)與HCC低分化、MVI密切相關(guān)[25-26]，提示該征象對(duì)于預(yù)測(cè)HCC的侵襲性方面具有重要價(jià)值，而CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 往往被歸為一種侵襲性表型。本研究發(fā)現(xiàn)環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限是HCC CK19 表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這與先前研究結(jié)論一致[13-14,27]。動(dòng)脈期環(huán)狀強(qiáng)化、靶樣擴(kuò)散受限屬于LR-M 類靶樣征象，常見(jiàn)于膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）、混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌（combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma, cHCC-CC）及 不 典 型HCC[28]。這兩個(gè)征象可能是病灶邊緣腫瘤細(xì)胞豐富、中央纖維成分較多所致[29]，類似于ICC和cHCC-CC的病理學(xué)特征[30]。CK19表達(dá)易促進(jìn)纖維間質(zhì)增生[4]，預(yù)示HCC 有膽管細(xì)胞表型分化傾向，因此該類HCC 的組織學(xué)特征可介于典型HCC 與ICC 之間[15]，從而在影像學(xué)上表現(xiàn)為靶樣征象。在本研究中，訓(xùn)練集CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 表現(xiàn)為L(zhǎng)R-M 的發(fā)生率遠(yuǎn)高于CK19 陰性表達(dá)HCC，這可能也是由于CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 的病理組織學(xué)特點(diǎn)所致，靶樣征象的出現(xiàn)使病灶更容易被判定為L(zhǎng)R-M類。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣不光滑是HCC CK19 表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這一結(jié)論與CHOI 等發(fā)現(xiàn)一致[12]。腫瘤邊緣不光滑反映了腫瘤的病理生長(zhǎng)模式，包括局灶性結(jié)節(jié)突起型、多結(jié)節(jié)突起型或浸潤(rùn)型，還可能提示包膜破裂或腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到肝實(shí)質(zhì)中，代表腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[31]。既往研究數(shù)據(jù)表明，CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 的大體病理更多表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)突起融合、浸潤(rùn)樣生長(zhǎng)外觀，這也解釋了不光滑腫瘤邊緣在CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 出現(xiàn)更頻繁的組織學(xué)基礎(chǔ)[32]。本研究發(fā)現(xiàn)肝膽期RER 降低是HCC CK19 表達(dá)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。正常肝實(shí)質(zhì)在HBP表現(xiàn)為高信號(hào)是由于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B3）促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)釓塞酸二鈉的攝取，而腫瘤細(xì)胞中OATP1B3 表達(dá)減少導(dǎo)致其在HBP 表現(xiàn)為低信號(hào)[33]。筆者認(rèn)為，CK19 陽(yáng)性表達(dá)HCC 的侵襲性生物行為可能使腫瘤細(xì)胞中OATP1B3 的表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)，細(xì)胞攝取功能不足造成腫瘤HBP信號(hào)更低，從而導(dǎo)致肝膽期RER減低。

3.2 預(yù)后評(píng)估

本研究發(fā)現(xiàn)，模型預(yù)測(cè)高低風(fēng)險(xiǎn)分組的總體復(fù)發(fā)、早期及晚期復(fù)發(fā)均存在顯著差異，提示HCC CK19表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有助于評(píng)估HCC術(shù)后復(fù)發(fā)。先前研究已指出CK19陽(yáng)性表達(dá)是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[34-35]，本研究中CK19表達(dá)陽(yáng)性組與模型預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)組患者的中位生存期相似，這一結(jié)果也提示預(yù)測(cè)模型與病理在評(píng)估預(yù)后方面具有相似作用。既往研究表明，不光滑腫瘤邊緣、暈狀強(qiáng)化與HCC術(shù)后侵襲、復(fù)發(fā)密切相關(guān)[36-37]。MOON等[38]發(fā)現(xiàn)，LR-M類靶樣征象（包括靶樣擴(kuò)散受限、環(huán)形動(dòng)脈期高強(qiáng)化）高度提示HCC患者預(yù)后不良。這與本研究結(jié)論類似，以上4個(gè)影像特征聯(lián)合肝膽期RER構(gòu)建的CK19風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在評(píng)估HCC術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有一定價(jià)值。

3.3 不足與展望

本研究具有以下局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，后續(xù)需進(jìn)行進(jìn)一步的多中心前瞻性研究以完善預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證；其次，本研究?jī)H納入手術(shù)切除后的患者，可能存在一定選擇偏倚；最后，納入病例多有乙肝病毒感染病史，后期研究將納入更多其他肝病背景的HCC患者。

4 結(jié)論

綜上所述，基于LI-RADS v2018 及其他MRI 征象構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可對(duì)HCC 的CK19 表達(dá)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化分層，將HCC 患者分為CK19 表達(dá)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群，并可評(píng)估HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)，為臨床精準(zhǔn)治療提供有效參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張學(xué)琴設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得南通市科技計(jì)劃項(xiàng)目基金資助；魯夢(mèng)恬起草和撰寫稿件，獲取、分析及解釋本研究的數(shù)據(jù)；瞿琦、徐磊、張繼云、劉茂童、姜吉鋒、張濤獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；徐磊獲得南通市衛(wèi)生健康委科研課題基金資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。