基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥外用治療敏感性皮膚的用藥規(guī)律

張秀君，任永麗，張曾譻，張蕾，史曉璇，郭濤，劉棟

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120；2.天津尚美化妝品有限公司，天津 300380；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

敏感性皮膚是一種處于亞健康的皮膚狀態(tài)，是指皮膚對外界多種因素呈現(xiàn)高敏感反應(yīng)而出現(xiàn)的主觀感覺異常，主要發(fā)生于面部，皮膚表現(xiàn)出高反應(yīng)性和低耐受性[1-2]。臨床癥狀以灼熱、刺痛、瘙癢、緊繃等為特征，同時伴有面部陣發(fā)性紅斑和毛細血管擴張等客觀體征[3-4]。敏感性皮膚的誘因有很多，如紫外線照射、化妝品使用不當(dāng)、空氣污染、精神壓力、情緒變化和外用刺激性藥物等。敏感性皮膚是由多種因素誘發(fā)的主觀感覺癥狀，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域通常被視為皮膚狀況，而不是皮膚病。敏感性皮膚的成因尚不明確，現(xiàn)階段主要成因為皮膚屏障功能受損，引起感覺神經(jīng)傳入信號增強，導(dǎo)致皮膚對外界刺激反應(yīng)性增強從而引發(fā)皮膚免疫炎性反應(yīng)[5-6]。目前，診斷和治療缺乏共識性的策略。臨床上物理治療來恢復(fù)皮膚屏障，主要方法有冷噴、光電效應(yīng)等。臨床上藥物治療大多數(shù)是羥氯喹、抗組胺藥、非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素等，但有些藥物長期使用會產(chǎn)生不良反應(yīng)，使用不當(dāng)可能會加重病情[7]。近年來，針對敏感性皮膚的研究日益增多，使用中藥治療有較好的臨床療效。因此，運用數(shù)據(jù)挖掘的技術(shù)，對臨床外用中藥治療敏感性皮膚的處方進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，總結(jié)其規(guī)律，為臨床上敏感性皮膚的治療和藥物開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 以中國知網(wǎng)、維普中文期刊服務(wù)平臺和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺3 個數(shù)據(jù)庫作為檢索對象，檢索時間為2012 年1 月1 日—2022 年4 月1 日。檢索關(guān)鍵詞：“外用”“皮膚敏感”“敏感性皮膚”“特應(yīng)性皮炎”。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合敏感性皮膚的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對照組為空白對照、安慰劑或常規(guī)西藥治療；③治療組為中藥組方外治；④文獻給出確切的用藥處方，藥味≥1 味；⑤治療組療效確切，其療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻為綜述類、會議、專利、個人經(jīng)驗等文獻；②動物實驗等實驗研究類文獻；③重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 文獻匯總及藥物名稱規(guī)范 將滿足上述條件的文獻處方進行錄入?yún)R總。依據(jù)2020 年《中華人民共和國藥典》[8]和《中華本草》[9]，對中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范。如“烏蛇”統(tǒng)稱為“烏梢蛇”、“蟬衣”統(tǒng)稱為“蟬蛻”、“生米仁”統(tǒng)稱為“薏苡仁”等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 對Excel 2021 輸入的中藥進行頻次、性味、歸經(jīng)等統(tǒng)計分析。對所有藥物制作數(shù)據(jù)透視表，該藥物使用記為Y，未出現(xiàn)記為X。將上述統(tǒng)計結(jié)果分別導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 26.0 和IBM SPSS Modeler 18.0，對高頻藥物進行聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

共檢索到973 篇文獻，在確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進行篩選。最終將43 篇文獻納入此次數(shù)據(jù)分析，涉及63 首處方，157 味中藥。

2.1 藥物頻次、頻率分析 對157 味中藥進行分析，所有中藥共出現(xiàn)462 次，使用頻次最大為26次，最低為1 次。使用頻次≥15 次的藥物有6 味，分別為苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子、蛇床子和馬齒莧，使用頻次≥6 次的藥物共20 種，見表1。

表1 中藥外用治療敏感性皮膚處方中出現(xiàn)頻次≥6 次的20 種中藥

2.2 藥物性味分析 根據(jù)2020 年《中華人民共和國藥典》[8]，對涉及的所有藥物性味進行分析。藥性共涉及7 類，依次為寒、溫、微寒、平、涼、熱，以寒性藥（43.24%）為主；藥味共涉及7 類，以此為苦、辛、甘、酸、澀、咸、淡，以苦味藥（42.13%）為主。見表2。

表2 中藥外用治療敏感性皮膚處方中藥物性、味分析

2.3 藥物歸經(jīng)分析 根據(jù)2020 年《中華人民共和國藥典》[8]，對涉及的所有藥物的歸經(jīng)進行統(tǒng)計。歸肝經(jīng)的藥物出現(xiàn)頻次最多，歸胃經(jīng)和心經(jīng)者次之。見表3。

表3 中藥外用治療敏感性皮膚處方中藥物歸經(jīng)頻次、頻率分布表

2.4 高頻藥物聚類分析 將處方中藥物頻率≥5 次的20 味中藥進行聚類分析。縱坐標(biāo)表示相應(yīng)中藥變量，橫坐標(biāo)表示中藥之間的距離。圖示代表中藥之間的同質(zhì)性，其距離愈近，說明其同質(zhì)性愈強。見圖1。

圖1 中藥治療敏感性皮膚高頻藥物聚類分析樹狀圖

結(jié)合中藥學(xué)知識，將其劃分為9 類，其中清熱藥9 種，解表藥3 種，攻毒殺蟲止癢藥2 種，利水滲濕藥、補虛藥、瀉下藥、開竅藥、止血藥和化濕藥各1 種。見表4。

表4 中藥外用治療敏感性皮膚處方中高頻中藥聚類分析結(jié)果

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 對使用頻次≥5 次的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見圖2。

圖2 中藥外用治療敏感性皮膚處方中高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)狀圖

高頻藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表明，苦參-地膚子的支持度最高，支持度為26.56%，置信度為82.35%。高頻藥物三階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果表明地膚子-蛇床子-苦參支持度最高，支持度為20.31%，置信度為76.92%。見圖2、表5。

表5 中藥外用治療敏感性皮膚處方中高頻藥物（使用頻次≥5）關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

敏感性皮膚在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域通常被視為皮膚狀況。文獻中存在一個模糊共識，即敏感性皮膚的特征是主觀不適，如皮膚感到刺痛與灼熱，但不存在可見刺激跡象，也沒有免疫反應(yīng)[10]。盡管會出現(xiàn)短暫的紅腫、干燥或壓痛，還可能伴隨著不良感覺以及皮膚缺水的現(xiàn)象，但受試者無法得知皮膚受損的情況，只能通過自身的感官感受來判斷[11]。現(xiàn)階段敏感性皮膚評價方法主要包括主觀評價、半主觀評價和客觀評價。主觀評價主要為自評問卷，其適用于臨床實踐，以預(yù)測一個人體驗敏感皮膚的傾向。但可能受到一些因素的影響，如認(rèn)知程度、缺乏客觀性與其他測試結(jié)果沒有很好的相關(guān)性。半主觀評價意味著化學(xué)探針測試，許多感官測試方法，如乳酸、辣椒素和二甲基亞砜的刺痛測試[12]。最初，其被認(rèn)為是評估敏感皮膚最常用和有效的方法，也可以用于檢測敏感皮膚的嚴(yán)重程度。但遺憾的是，在應(yīng)用一段時間后，發(fā)現(xiàn)其缺乏客觀性、敏感性和特異性?？陀^評價是指使用儀器檢測皮膚的生物物理參數(shù)[13]，如經(jīng)皮水分丟失（TEWL）、水合作用、皮脂和pH 值等。這些方法簡單、無創(chuàng)、客觀，越來越受到皮膚科醫(yī)生和化妝品公司的青睞。但它只對健康皮膚的狀態(tài)有反應(yīng)，與皮膚敏感性無很好的相關(guān)性，因此不適合評估敏感皮膚的嚴(yán)重程度[14]。所以現(xiàn)在一般將主觀及客觀評價相結(jié)合來進行評價。

敏感性皮膚是近幾年出現(xiàn)的一種特殊類型，在我國的醫(yī)學(xué)典籍中沒有特別的記載。林佳婷等[15]從不同階段辨證論治，將敏感性皮膚分為血熱風(fēng)盛、濕熱上蒸和血虛風(fēng)燥3 個證型。屠遠輝[16]根據(jù)中醫(yī)病因病機，將敏感性皮膚分為寒包火證、上熱下寒證和血虛風(fēng)燥證3 個證型[15-16]。本研究通過對近10年臨床相關(guān)文獻進行整理分析，總結(jié)中藥外用治療敏感性皮膚的用藥規(guī)律。本研究共涉及157 味中藥，從用藥頻次的角度來看，頻率排名前十位的中藥為苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子、蛇床子、馬齒莧、金銀花、甘草、薄荷和蒲公英。苦參、黃柏和白鮮皮使用頻次均≥20 次，為常見配伍使用的藥對?？鄥⑹嵌箍浦参锟鄥⒌母稍锔渲饕煞稚飰A有清熱燥濕的作用，其主要成分氧化苦參堿可改善皮膚屏障，促進上皮組織修復(fù)，維持皮膚角化動態(tài)平衡[17]。黃柏是蕓香科植物黃柏或黃皮樹的干燥樹皮，其主要成分生物堿有燥濕解毒的作用，其主要成分小檗堿有收斂止癢和消炎作用[18]。白鮮皮蕓香科植物白鮮的根皮，其主要成分生物堿有辛散止癢的作用，其主要成分白鮮堿有抗菌抗炎作用[19]。

通過對藥物進行藥性分析，以寒性、溫性藥物為主，以苦、辛和甘藥味為主，主要歸肝經(jīng)和胃經(jīng)。上述結(jié)果提示敏感性皮膚的治療重在苦寒清熱、辛開苦降。尤其重視肝和胃之間的關(guān)系。寒溫并用，既能祛濕，又可抑制寒氣而不過于損傷陽氣，在配伍中尋求藥性平衡，達到理想的治療效果，符合中醫(yī)辨證論治的治療思想[20]。《素問·臟氣法時論》[21]記載“肝苦急，急食甘以緩之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之”。肝木之性，喜條達而惡抑郁。散之，則條達，辛能散，故食辛以散之。肝對皮膚生理功能的影響主要是通過肝主疏泄和藏血的作用實現(xiàn)的。肝主疏泄，促進脾胃的運化，氣血的生成，對皮膚起到滋補的功效。

聚類分析得到4 組聚類方，第一類為荊芥、艾葉、防風(fēng)、地膚子、蛇床子、苦參、蒼術(shù)、白礬、白鮮皮、黃柏和牡丹皮，苦參-地膚子是研究得出關(guān)聯(lián)性最強的藥物組合，地膚子、蛇床子、苦參、白礬、白鮮皮和黃柏可祛除濕熱、燥濕止癢，常配伍使用治療皮膚疾病。蒼術(shù)燥濕健脾，祛風(fēng)散寒，主治風(fēng)寒濕痹，皮膚水腫，皆辛烈逐邪之功也。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀。中醫(yī)認(rèn)為氣血瘀滯、邪熱入侵、濕熱蘊結(jié)為引起皮膚敏感的重要原因。血虛生風(fēng)，氣血不足可導(dǎo)致皮膚表現(xiàn)為敏感、干燥、瘙癢等，生活、工作、精神壓力等情志方面的因素也是引起敏感性皮膚的重要因素。補益肝腎，調(diào)節(jié)情緒，修復(fù)皮膚屏障，提升皮膚耐受力，從根源上減少皮膚敏感現(xiàn)象的發(fā)生。第二類為黃連和黃芩，二者配伍使用，治療敏感性皮膚急性發(fā)作期的濕熱蘊久，耗傷陰血，化燥生風(fēng)?？擅黠@增強清瀉上、中、下三焦之實熱，及清熱燥濕作用。第三類為大黃、艾片、金銀花、薄荷、蒲公英和甘草，多有清熱解毒的功效，常用以治療“陰虛”的敏感性皮膚人群?！瓣幪摗笔怯捎隗w內(nèi)精液虧少，易陰虛內(nèi)熱，在皮膚上的表現(xiàn)為皮膚屏障功能障礙[22]；第四類為馬齒莧，《本草正義》[23]中記載，馬齒莧：“最善解癰腫熱毒，亦可作敷藥”。常作為單味藥使用治療濕熱型皮膚疾病。

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，在中藥配伍中，支持度最高的3 項藥物組合為苦參-地膚子、苦參-蛇床子、地膚子-蛇床子-苦參。包括苦參、蛇床子和地膚子3 種藥材，為復(fù)方苦參洗劑的主要用藥，有清熱解毒、燥濕止癢、殺蟲滅菌的功效。同時，苦參、白鮮皮、地膚子作為治療皮膚瘙癢時常用的清熱利濕、祛風(fēng)止癢的小方[24]。苦參有清熱燥濕、殺蟲止癢的功效，是治療濕疹、皮膚瘙癢、皮膚敏感的常用藥物?！端幮哉摗穂25]記載：“治熱毒風(fēng)，皮肌煩躁生瘡”。蛇床子是一種常見的皮膚病藥物，有燥濕、祛風(fēng)、殺蟲的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[26]記載：“外瘍濕熱痛癢，浸淫諸瘡，可作湯洗”。地膚子能去除體內(nèi)濕氣和風(fēng)寒，具有利濕，止癢的功效?！侗静菰肌穂27]記載：“去皮膚中積熱，除皮膚外濕癢”?，F(xiàn)代研究表明，苦參有效成分氧化苦參堿能抑制環(huán)核苷磷酸二酯酶的活性，阻止肥大細胞釋放組胺[28]；蛇床子中的蛇床子素可以減少過敏模型中肥大細胞介導(dǎo)的炎癥性反應(yīng)[29]；地膚子能夠起到抗敏止癢的功效，主要是地膚子中的三萜皂苷類成分有關(guān)。相關(guān)研究表明，相應(yīng)三萜皂苷可以提高肥大細胞膜的穩(wěn)定性，減少組胺的釋放[30]。

綜上，本次數(shù)據(jù)挖掘分析總結(jié)了近10 年中藥外用治療敏感性皮膚的用藥規(guī)律，所用藥物以性寒味苦為主，歸經(jīng)多為肝、胃、心經(jīng)，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中以苦參-地膚子藥物組合支持度最高，為敏感性皮膚的臨床治療和新藥研發(fā)提供理論據(jù)。本次研究尚存在不足，如樣本量太少、文獻質(zhì)量參差不齊、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)本身的局限性等，因此最終所得藥物在配伍之后的功效仍待進一步驗證。