加味真武湯聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療緩慢型心律失常心腎陽(yáng)虛證臨床研究

丁秀麗,袁恒佑

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

緩慢型心律失常發(fā)病率高,患者多存在心悸、氣短、胸悶等[1]。若緩慢型心律失常患者未得到及時(shí)有效干預(yù),則隨病情進(jìn)展可能會(huì)發(fā)生猝死等[2]。美托洛爾為西醫(yī)治療緩慢型心律失常的常用藥物,可調(diào)節(jié)、維持血壓及心率穩(wěn)定,拮抗心律失常,但單一用藥整體效果難以達(dá)到臨床預(yù)期[3]。中醫(yī)根據(jù)緩慢型心律失常癥狀與體征,將其歸于“心悸”“結(jié)脈”“遲脈”等范疇,中醫(yī)認(rèn)為,緩慢型心律失常發(fā)病是因外邪侵襲、情志損傷、飲食勞倦、年老體弱等,疾病主要病理基礎(chǔ)在于心腎陽(yáng)虛,故疾病治療應(yīng)注重益氣溫陽(yáng)[4]。穩(wěn)心顆粒為我國(guó)首次批準(zhǔn)用于治療心律失常的中成藥,有開(kāi)郁散滯、活血通絡(luò)、養(yǎng)陰潤(rùn)燥、益氣復(fù)脈功效,可調(diào)節(jié)血液黏稠度,并改善心肌代謝狀態(tài)[5]。真武湯為中醫(yī)經(jīng)典方劑,藥方標(biāo)本兼顧,瀉中有補(bǔ),可溫陽(yáng)利水、定悸復(fù)脈、益氣養(yǎng)陰,在心血管疾病中發(fā)揮了重要作用[6]。基于此,本研究擬選取我院緩慢型心律失常心腎陽(yáng)虛證患者90例進(jìn)行分組研究,旨在明確加味真武湯聯(lián)合穩(wěn)心顆粒的治療價(jià)值,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年3月至2023年5月我院緩慢型心律失常心腎陽(yáng)虛證患者90例,隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組,每組45例。研究組男23例,女22例;年齡46～78歲,平均(62.07±7.21)歲;病程0.5～6.5年,平均(3.48±1.27)年;心律失常類型:病態(tài)竇房結(jié)綜合征6例,房室傳導(dǎo)阻滯15例,竇性心動(dòng)過(guò)緩24例。對(duì)照組男24例,女21例;年齡44～79歲,平均(61.59±7.44)歲;病程1～7年,平均(3.30±1.19)年;心律失常類型:病態(tài)竇房結(jié)綜合征5例,房室傳導(dǎo)阻滯17例,竇性心動(dòng)過(guò)緩23例。兩組性別、年齡、病程、心律失常類型等一般資料具有可比性(均P>0.05)。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(20230912)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《內(nèi)科學(xué)》[7]中緩慢型心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn):①病態(tài)竇房結(jié)綜合征:竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率<50次/min);竇性停搏;竇房傳導(dǎo)阻滯;②房室傳導(dǎo)阻滯:二度房室傳導(dǎo)阻滯,Ⅰ型為P-R間期延長(zhǎng),直至QRS波群脫落,缺乏完全的代償間歇;Ⅱ型為P-R間期固定,偶爾出現(xiàn)QRS波群脫落,部分P-R間期處于正常范圍。三度房室傳導(dǎo)阻滯,心房波難以下傳心室,心房律可能為竇性心律,心房率較心室率快,QRS波群增寬或正常;③竇性心動(dòng)過(guò)緩:心率<60次/min,但通常≥40次/min。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中心腎陽(yáng)虛證辨證分型標(biāo)準(zhǔn):主癥包括胸悶氣短,心悸不安;次癥包括神疲乏力,形寒肢冷,自汗懶言,面色白;舌淡苔白,脈沉細(xì)、遲緩或虛弱或沉微欲絕;具備上述主癥+2項(xiàng)次癥,綜合舌脈象即可確診。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述緩慢型心律失常診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn);②心率<60次/min;③納入研究前未采取抗心律失常藥物;④具有良好的依從性及理解溝通能力;⑤知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并腎、肝等器質(zhì)性病變;②Ⅲ度竇房阻滯;③Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯;④心率<35次/min;⑤過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ρ芯繑M采用的藥物過(guò)敏者;⑥既往采取起搏器等治療者;⑦存在心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛者。脫落標(biāo)準(zhǔn):①主動(dòng)退出者;②未定期返回醫(yī)院復(fù)查者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:予患者常規(guī)治療,口服美托洛爾(國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391,規(guī)格25 mg)25 mg/次,2次/d,在此基礎(chǔ)上采取穩(wěn)心顆粒治療,口服,3次/d,9 g/次。

1.2.2 研究組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上予加味真武湯,藥物組方:白術(shù)、牛膝、山茱萸、牡丹皮、熟地黃各12 g,白芍、車前子、茯苓各15 g,炮附子6 g,肉桂3 g,澤瀉10 g,山藥30 g。1劑/d,以水煎煮,早晚分別服用150 ml;兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥候積分:主癥包括胸悶氣短、心悸不安,次癥包括神疲乏力、形寒肢冷、自汗懶言、面色白,主、次癥依據(jù)重度、中度、輕度、無(wú)分別計(jì)6、4、2、0分及3、2、1、0分[8]。②心率:治療前后通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)24 h最慢心率、靜息心率、24 h平均心率。③心功能:測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、心臟指數(shù)(Cardiac index,CI)、心排出量(Cardiac output,CO)。④生化指標(biāo):治療前后抽取兩組空腹靜脈血4 ml,離心取上清液,經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定生長(zhǎng)分化因子-15(Growth differentiation factor 15,GDF-15)、半乳糖凝集素(Galectin-3,Gal-3)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear transcription factor κB,NF-κB)水平。⑤安全性:統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評(píng)估療效。心率≥60次/min,不良體征與臨床癥狀基本消失為顯效;心率加快≥20%,不良體征與臨床癥狀有所緩解為有效;心率無(wú)顯著加快,不良體征與臨床癥狀無(wú)緩解為無(wú)效;有效、顯效計(jì)入總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,行卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,行t檢驗(yàn);檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療后兩組各項(xiàng)積分較治療前下降,且研究組較對(duì)照組低(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率(95.56%)高于對(duì)照組(82.22%)(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組心率比較 治療后兩組24 h最慢心率、靜息心率、24 h平均心率較治療前增高,且研究組較對(duì)照組高(均P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組心率比較(次/min)

2.4 兩組心功能指標(biāo)比較 治療后兩組LVEF、CI、CO較治療前增高,且研究組較對(duì)照組高(均P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組心功能指標(biāo)比較

2.5 兩組生化指標(biāo)比較 治療后兩組GDF-15、Gal-3、NF-κB水平較治療前降低,且研究組較對(duì)照組低(均P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組生化指標(biāo)比較

2.6 兩組安全性比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.67%)與對(duì)照組(4.44%)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表6。

表6 兩組安全性比較[例(%)]

3 討 論

近年緩慢型心律失常發(fā)病率不斷增高,對(duì)患者生存質(zhì)量威脅極大[9]。藥物治療為緩慢型心律失常重要干預(yù)措施,其中美托洛爾較常用,其為β1受體阻滯劑,可調(diào)節(jié)心臟搏動(dòng)頻率,抑制心房室旁道興奮傳導(dǎo),增加心室肌興奮度,調(diào)節(jié)收縮壓,減少心輸出量,并能減少心肌耗氧,增大血液供給,以此改善心律失常[10]。但單純采取美托洛爾治療心律失常整體效果難以達(dá)到臨床預(yù)期,因此,如何最大程度提升緩慢型心律失常干預(yù)效果仍是研究熱點(diǎn)。

中醫(yī)將緩慢型心律失常歸于“怔忡”“心悸”等范疇,中醫(yī)指出,緩慢型心律失常病位在心,以虛為本,疾病病根卻在于腎,故部分學(xué)者提出“心病治腎”的原則實(shí)施干預(yù)[11]。中醫(yī)認(rèn)為,心經(jīng)與腎經(jīng)均屬少陰,借助經(jīng)脈互相連接,生理病理關(guān)系極為緊密,心腎陽(yáng)虛為緩慢型心律失常的主要病因,腎為相火,心為君火,相火在下,為君火之根,腎內(nèi)命門之火日漸轉(zhuǎn)成心中之火;腎乃先天之本及陽(yáng)之本,腎陽(yáng)為心陽(yáng)之根[12]。另有學(xué)者指出,心腎陽(yáng)虛,水濕泛濫,日久累及腎陰[13]。因此認(rèn)為,腎陽(yáng)虛以致心陽(yáng)亦虛,心陽(yáng)不足,難以溫通鼓動(dòng)血脈,血脈運(yùn)行受阻,進(jìn)而形成遲結(jié)之脈,故疾病治療關(guān)鍵在于溫通心脈、振奮心陽(yáng)[14]。穩(wěn)心顆粒是治療心血管疾病的常用中成藥,包括琥珀、三七、黃精、黨參等成分,具備活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈功效[15]。但本研究中,在美托洛爾基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對(duì)緩慢型心律失?；颊邔?shí)施治療后發(fā)現(xiàn),其總有效率僅為82.22%,與臨床預(yù)期仍存在一定差距。

真武湯為中醫(yī)經(jīng)典名方,可補(bǔ)腎陽(yáng),溫心陽(yáng),兼顧利水[16]。中醫(yī)認(rèn)為,陰陽(yáng)兩者中一方虧虛可損及另一方,陰虛者補(bǔ)陰時(shí)需適當(dāng)補(bǔ)陽(yáng),陽(yáng)虛者補(bǔ)陽(yáng)需兼補(bǔ)陰,以此陰得陽(yáng)助泉源不竭[17]?；诖?本研究在真武湯基礎(chǔ)上進(jìn)行加減,確保陰陽(yáng)雙補(bǔ),化生腎氣。本研究結(jié)果顯示,研究組中醫(yī)癥候積分、總有效率優(yōu)于對(duì)照組,且心率及心功能相關(guān)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組,而不良反應(yīng)發(fā)生率則組間未見(jiàn)顯著差異,表明在美托洛爾基礎(chǔ)上聯(lián)合加味真武湯及穩(wěn)心顆粒治療緩慢型心律失常心腎陽(yáng)虛證可取得良好效果,利于調(diào)節(jié)心率,改善患者心功能。分析其原因主要在于:加味真武湯中肉桂、附子為君藥,可溫補(bǔ)命門之火,溫運(yùn)脾臟以化濕,溫補(bǔ)腎陽(yáng)以行水化氣。臣藥選用澤瀉、車前子、茯苓、白芍、白術(shù)健脾滲濕利水。佐藥中山茱萸、山藥滋養(yǎng)腎陰及肝脾;牡丹皮可活血行氣;熟地黃養(yǎng)陰補(bǔ)腎;牛膝利尿消腫,補(bǔ)益肝腎;藥方配伍嚴(yán)謹(jǐn),可健脾溫腎、利水滲濕[18-19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),白芍中的白芍總苷可減輕缺血應(yīng)激損傷,保護(hù)心肌[20];車前子中乙醇提取物成分利尿功效顯著,可提升水鹽代謝速度[21];附子具備雙向調(diào)節(jié)作用,可調(diào)節(jié)心肌收縮力,調(diào)控血壓,拮抗心律失常,減少心肌耗氧量,且其水溶性成分附子苷可發(fā)揮正性肌力作用[22];肉桂中肉桂酸能減輕缺血再灌注損傷,發(fā)揮心肌功能保護(hù)作用,桂皮醇成分可擴(kuò)大外周血管,調(diào)節(jié)血管末梢血液循環(huán),恢復(fù)心肌供血[23]。

緩慢型心律失常多伴有不同程度的炎癥反應(yīng),GDF-15屬內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)因子,由炎癥因子刺激表達(dá),其表達(dá)可隨炎癥刺激減少而下降;Gal-3為炎癥因子,能活化巨噬細(xì)胞,加速促炎介質(zhì)生成,涌至單核細(xì)胞,造成炎癥損傷及血管動(dòng)脈硬化;NF-κB為諸多炎性因子共用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白,在諸多心血管疾病發(fā)病與進(jìn)展過(guò)程中具有重要作用,且其被激活后能上調(diào)炎性因子表達(dá),加劇病情[24-25]。本研究中,治療后研究組GDF-15、Gal-3、NF-κB較對(duì)照組低,自微觀角度證實(shí)加味真武湯與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合治療方案具有較高應(yīng)用價(jià)值,可下調(diào)緩慢型心律失常心腎陽(yáng)虛證患者體內(nèi)炎性因子水平,減輕炎性反應(yīng)程度,利于疾病良好轉(zhuǎn)歸,分析其原因主要在于該聯(lián)合治療方案可有效減輕心肌受損程度,如穩(wěn)心顆粒有效成分能益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、定悸復(fù)脈;加味真武湯中白芍能對(duì)心肌發(fā)揮保護(hù)作用,附子可改善心肌收縮力,避免心肌過(guò)度耗氧,緩解心律失常,且附子苷還可產(chǎn)生正性肌力,肉桂與桂皮醇可改善心肌供血,保護(hù)心肌功能,山茱萸、茯苓等藥物成分也可保護(hù)心肌、緩解心肌缺血損傷,并減輕應(yīng)激反應(yīng);穩(wěn)心顆粒及加味真武湯可通過(guò)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),恢復(fù)心功能,拮抗氧化應(yīng)激,并抑制動(dòng)脈粥樣硬化,故能有效改善相關(guān)血清生化指標(biāo)水平,保證疾病干預(yù)效果。

綜上所述,加味真武湯聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療緩慢型心律失常心腎陽(yáng)虛證,可有效緩解患者臨床癥狀,調(diào)節(jié)心率,恢復(fù)心功能,改善GDF-15、Gal-3、NF-κB水平,且具有安全性。