柴胡當(dāng)歸散加減聯(lián)合穴位注射丹參注射液治療乙肝肝纖維化臨床觀察

孫素紅,周曉玲,李澤鵬,覃杏幸,孫東琪,磨奕玲,黃華萍

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西 南寧 530001;2.廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 柳州 545001;3.柳州市中醫(yī)醫(yī)院,廣西 柳州 545001)

乙肝肝纖維化指因慢性乙型肝炎導(dǎo)致的以細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)過多沉積為主要病理特征的慢性肝臟疾病[1]。該病早期可無明顯臨床癥狀或僅表現(xiàn)為腹脹氣、乏力、食欲減退,易被忽視,當(dāng)病情進(jìn)一步進(jìn)展,可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌,使患者生存質(zhì)量急劇惡化[2-3]。目前,對(duì)于乙肝肝纖維化,臨床多采取抗病毒、抗炎、抗纖維化等對(duì)癥治療方案,但部分患者治療后肝纖維化仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài),預(yù)后較差[4]。因此,在抗病毒治療的基礎(chǔ)上,探尋一種可抑制肝纖維化進(jìn)展的治療方案顯得尤為重要。中醫(yī)認(rèn)為,本病多因肝郁脾虛、肝氣不舒致痰瘀積聚于體內(nèi),閉塞中焦而發(fā)病,治宜疏肝健脾、活血祛瘀、益氣利水。丹參注射液為中藥丹參的提純物,可活血祛瘀、通經(jīng)止痛[5]。柴胡當(dāng)歸散由“柴胡桂枝干姜湯”和“當(dāng)歸芍藥散”化裁而來,有疏肝理氣、健脾益氣之功。臨床未見有關(guān)柴胡當(dāng)歸散配合穴位注射丹參注射液治療本病的報(bào)道,故本研究選取乙肝肝纖維化患者為研究對(duì)象,通過觀察患者臨床癥狀、肝纖維化、肝功能及肝臟硬度(Liver stiffness measurement,LSM)評(píng)價(jià)該聯(lián)合方案的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2022年5月至2023年10月于柳州市中醫(yī)醫(yī)院及廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的86例乙肝肝纖維化患者,隨機(jī)分為兩組。觀察組43例,男31例,女12例;年齡18～71歲,平均(54.50±8.12)歲;病程2～9年,平均(4.58±1.32)年。對(duì)照組43例,男34例,女9例;年齡18～74歲,平均(55.02±9.00)歲;病程2～9年,平均(4.58±1.32)年。兩組一般資料均衡可比(均P>0.05)。本研究經(jīng)學(xué)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合乙肝肝纖維化的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)檢查確診;②符合乙肝肝纖維化的中醫(yī)診斷要點(diǎn)[7],屬肝郁脾虛證,主癥:脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力,次癥:性情急躁、脘腹痞悶、小便不利、大便溏薄,舌黯淡,苔薄白,脈沉弦;③成年患者,可正常溝通;④未參與其他同類型臨床研究者;⑤Child-Pugh肝功能分級(jí)為B/C級(jí);⑥簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝臟惡性腫瘤者;②甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎者;③心、腦、腎、肺嚴(yán)重障礙者;④精神或認(rèn)知異常;⑤對(duì)本次研究用藥過敏者;⑥妊娠或哺乳期女性;⑦有藥物濫用史者;⑧有酗酒史者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:予患者護(hù)肝、維持水電解質(zhì)平衡及對(duì)癥治療,不使用其他類抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和抗纖維化藥物[6-7]。予恩替卡韋分散片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172,規(guī)格:0.5 mg)口服,0.5 mg/次,1次/d。

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予柴胡當(dāng)歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療。柴胡當(dāng)歸散方劑組成為黨參、生牡蠣(先煎)、茯苓各20 g,柴胡、川芎、白芍、澤瀉、鱉甲(先煎)、天花粉各15 g,炒白術(shù)12 g,黃芩、桂枝、當(dāng)歸、炙甘草各10 g,干姜8 g,三七粉2 g。辨證加減:腎虛明顯者加五味子(打碎)10 g;黃疸明顯者加棉茵陳10 g;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine transaminase,ALT)升高者加垂盆草、雞骨草各10 g,療程內(nèi)癥狀消退可適當(dāng)減藥。本方劑所用中藥全部購(gòu)自柳州市中醫(yī)醫(yī)院中藥房,每日1劑,早晚各服200 ml。穴位注射丹參注射液方法:膈俞、肝俞、足三里均為雙側(cè)取穴?；颊呷⊙雠P位,對(duì)上述穴位常規(guī)消毒后,用一次性無菌注射器吸取丹參注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z41020393,規(guī)格:10 ml),將注射針頭依次迅速刺入上述穴位,稍作提插捻轉(zhuǎn)至得氣(以患者產(chǎn)生酸脹感為宜),回抽無回血、無回液后緩慢注射藥液,每穴注射丹參注射液1 ml,出針后用消毒棉簽按壓針孔。治療時(shí)間為1次/周。2周為1個(gè)療程,兩組均治療12個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥候積分:參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評(píng)定兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分,按癥狀嚴(yán)重程度,主癥分別計(jì)0、2、4、6分,次癥分別計(jì)0、1、2、3分。②肝纖維化及肝功能指標(biāo):采集患者空腹外周血3 ml,采用流式熒光發(fā)光法測(cè)定透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)、層粘連蛋白(Laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(Type Ⅲ procollagen,PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)水平;通過全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽紅素(Total bilirubin,TBIL)、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate transaminase,AST)水平。③LSM:由專業(yè)操作者應(yīng)用Fibro Touch(無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)檢測(cè),囑患者平臥并外展右臂,取右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間并緊貼肋間隙中間處進(jìn)行測(cè)量,重復(fù)測(cè)量10次,取平均值,偏差值大于中值數(shù)據(jù)的1/3,成功率<60%視為無效[9]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)[7-8]和療效指數(shù)(N)擬定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。N=治療前后中醫(yī)癥候積分差值/治療前中醫(yī)癥候積分×100%。顯效:N≥70%,肝纖維化及肝功能指標(biāo)中有2項(xiàng)指標(biāo)改善>60%;有效:30%≤N<70%,肝纖維化及肝功能指標(biāo)中有2項(xiàng)指標(biāo)改善>40%;無效:N<30%,肝纖維化、肝功能指標(biāo)無變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 見表1。觀察組總有效率為95.35%,較對(duì)照組的79.07%更高(P<0.05)。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組中醫(yī)癥候積分比較 見表2。治療后,兩組脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞悶、小便不利、大便溏薄積分明顯降低,且觀察組脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞悶、小便不利、大便溏薄積分低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 見表3。治療后,兩組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C明顯降低,且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較(ng/ml)

2.4 兩組肝功能指標(biāo)及LSM比較 見表4。治療后,兩組血清TBIL、ALT、AST水平及LSM降低,且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組肝功能指標(biāo)及LSM比較

3 討 論

肝纖維化是肝硬化甚至肝癌的早期階段。研究表明,當(dāng)肝臟受到炎癥刺激后,肝臟中ECM合成增多、降解減少,導(dǎo)致肝纖維結(jié)締組織異常沉積,造成持續(xù)肝損傷,最終形成肝纖維化[10-11]。肝纖維化的病因復(fù)雜多樣,病毒相關(guān)肝炎、脂肪肝、免疫性疾病等均可能增加本病的發(fā)生率[12-13]。中醫(yī)古籍中并沒有關(guān)于肝纖維化的記載,近現(xiàn)代醫(yī)者多根據(jù)其特點(diǎn)及癥狀表現(xiàn),將其歸于“黃疸”“脅痛”“積聚”診療范疇,并根據(jù)患者的四診辨證、辨病大致將本病劃分為3個(gè)證型,其中肝郁脾虛證是本病常見的證型,也是本次研究觀察的重點(diǎn)。關(guān)于肝郁脾虛型肝纖維化,《靈樞·百病始生》有云:“岐伯曰:卒然外中于寒,若內(nèi)傷于憂怒則氣上逆,氣上逆則六輸不通……津液留滲,著而不去,而積皆成矣”,認(rèn)為外感寒邪、留戀機(jī)體、內(nèi)伏肝臟是本病發(fā)生的主要原因;《素問》提及“怒傷肝”,說明情志不暢也可致肝失疏泄,氣滯血瘀,誘導(dǎo)本病發(fā)生。肝主疏泄和藏血,外邪侵襲或情志內(nèi)傷均可導(dǎo)致肝臟慢性損傷,內(nèi)耗肝之陰虛,致使肝藏血不足,肝失濡養(yǎng),損耗腎之精血,則肝失疏泄,致患者出現(xiàn)脅肋脹痛、胸悶善太息、神疲乏力、性情急躁、脘腹痞悶等不適,故治療應(yīng)以疏肝解郁、健脾行氣、活血化瘀為主要原則。

柴胡當(dāng)歸散中黨參、生牡蠣、柴胡、白芍補(bǔ)中益氣、潛陽(yáng)補(bǔ)陰、疏肝解郁、柔肝止痛,為本方君藥;茯苓、川芎、澤瀉、鱉甲、黃芩利水濕滲、活血行氣、健脾益氣、滋陰潛陽(yáng),為臣藥;天花粉、炒白術(shù)、桂枝、當(dāng)歸、炙甘草、干姜、三七粉瀉火解毒、溫經(jīng)通陽(yáng)、活血止痛,為佐使藥。結(jié)合中醫(yī)辨證加減,腎虛明顯者加五味子,可補(bǔ)腎寧心、益氣生津;黃疸明顯者加棉茵陳可利膽退黃,ALT升高者加垂盆草、雞骨草能清熱解毒,疏肝散瘀。上述諸藥合用共奏疏肝理氣、溫補(bǔ)太陰、健脾化濕之功,可有效緩解肝郁脾虛肝纖維化諸癥[14]。丹參注射液是從單味中藥丹參中提取的中成藥制劑,因其顯著的活血化瘀功效而廣泛應(yīng)用于臨床。穴位注射治療是一種在西醫(yī)神經(jīng)封閉療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良,并運(yùn)用經(jīng)絡(luò)學(xué)說取穴進(jìn)行藥物注射的療法,在多種疾病中均獲得了良好的成效。在本次穴位注射治療中,取膈俞、肝俞、足三里雙側(cè)穴位,其中膈俞穴為八脈交會(huì)穴的血會(huì),有活血養(yǎng)血、理氣通絡(luò)的功效;肝俞穴主治肝膽、神志等疾患,可疏肝利膽、補(bǔ)益肝腎;足三里穴為日常保健要穴,有和中補(bǔ)氣、疏風(fēng)化濕、通經(jīng)活絡(luò)之功[15]。采用丹參注射液對(duì)上述穴位進(jìn)行注射治療,一方面可通過針感刺激局部穴位,改善局部循環(huán),發(fā)揮一定鎮(zhèn)痛作用,另一方面可使丹參注射液直達(dá)機(jī)體,增強(qiáng)其活血化瘀功效[16]。

本研究顯示,相比恩替卡韋治療,柴胡當(dāng)歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療總有效率更高,患者中醫(yī)癥候積分更低,提示該聯(lián)合方案可提升乙肝肝纖維化療效,對(duì)改善患者臨床癥狀有積極影響,這與前期阮博文等[17]發(fā)現(xiàn)柴胡當(dāng)歸散通過降低中醫(yī)癥候積分、縮短腹脹緩解時(shí)間等治療乙肝肝硬化腹水的研究成果相符。治療后,觀察組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C及TBIL、ALT、AST水平均較對(duì)照組更低,提示柴胡當(dāng)歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療可改善肝功能,抑制肝纖維化病程?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),柴胡中的皂苷b2成分對(duì)急性肝損傷有保護(hù)作用,可通過下調(diào)NF-κB、上調(diào)Sirt-6蛋白表達(dá)減輕肝炎性損傷[18],其皂苷d成分還具有抗肝纖維化、抗肝硬化作用[19]。白芍總苷提取物可降低化學(xué)性肝損傷肝陰虛證大鼠LN、HA水平[20]。牡蠣酶解物具有保肝、抗氧化等多種生物活性,可有效降低慢性酒精性肝損傷小鼠血清中ALT、AST活力[21]。桂枝、白術(shù)中的揮發(fā)油成分具有顯著的抗炎、抗氧化功效[22-23]。丹參注射液中的丹參酮ⅡA成分可通過抑制肝星型細(xì)胞活化、抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用[24]。因而在聯(lián)合用藥后,可更有效降低患者肝纖維化程度。鐘鎮(zhèn)康等[25]研究發(fā)現(xiàn),采用加味濟(jì)生腎氣湯聯(lián)合穴位注射丹參注射液治療可改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能及臨床癥狀,同時(shí)還能減輕肝纖維程度,與本研究結(jié)果相似。影像學(xué)指標(biāo)改善方面,本研究顯示,治療后觀察組LSM低于對(duì)照組,說明聯(lián)合用藥在降低患者肝臟硬度方面較單一用藥優(yōu)勢(shì)更明顯,考慮原因可能與柴胡當(dāng)歸散及丹參注射液中有效成分可抑制炎性因子分泌、保護(hù)肝細(xì)胞,并減少肝星狀細(xì)胞激活、增殖有關(guān)[26]。

綜上所述,采用柴胡當(dāng)歸散加減配合穴位注射丹參注射液治療乙肝肝纖維化患者療效顯著,能有效抑制患者肝纖維化,改善肝功能,降低肝臟硬度。但本研究為單中心對(duì)照研究,樣本數(shù)量較少,僅觀察該聯(lián)合方案的短期療效,所得結(jié)論可能存在偏倚,建議今后擴(kuò)大樣本量,增加關(guān)于該聯(lián)合方案對(duì)乙肝肝纖維化患者病情改善的遠(yuǎn)期療效觀察。