99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像在診斷轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)心臟淀粉樣變中的臨床應(yīng)用價值

李薇 張宗耀 韓凱 王小迪 孫曉昕

1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，心血管影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（培育），北京 100037；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100037

心臟淀粉樣變（cardiac amyloidosis，CA）是由于不同的前體蛋白異常折疊沉積于心肌細(xì)胞間隙中導(dǎo)致的疾病[1-2]，伴有心臟功能受損及心臟電傳導(dǎo)異常。臨床常見的CA 分型包括輕鏈型CA（light chain CA，AL-CA）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)CA（transthyretin-related CA，ATTR-CA），由于AL-CA和ATTR-CA 患者的血清生物標(biāo)志物、治療方法和預(yù)后存在很大差異，因此CA 的分型診斷尤為重要。99Tcm-焦磷酸鹽（pyrophosphate，PYP）顯像可特異性診斷ATTR-CA，隨著其臨床應(yīng)用的進(jìn)展，臨床醫(yī)師對不同采集時間[99Tcm-PYP 注射后1 h（以下簡稱早期顯像）和99Tcm-PYP 注射后3 h（以下簡稱延遲顯像）]及不同采集方式（平面顯像和斷層顯像）圖像的解讀也有了更深入的認(rèn)識。由于早期平面顯像的假陽性率較高，延遲顯像心臟血池的清除更好，因此越來越多的研究者建議進(jìn)行早期斷層顯像、延遲斷層顯像和延遲平面顯像，以提高診斷的準(zhǔn)確率[3-7]，但尚需大樣本量的研究結(jié)果證實(shí)。本研究擬比較99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像的各種陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過比較CA 不同臨床分型（AL-CA 和ATTR-CA）的圖像特征，評價不同采集時間、采集方式及評分模式在99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像診斷ATTR-CA 中的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2020 年3 月至2023 年1 月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院臨床疑診CA 的患者157 例，其中男性108 例、女性49 例，年齡（58.9±14.8）歲，范圍10～88 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者已進(jìn)行99Tcm-PYP雙時相平面顯像和斷層顯像；（2）經(jīng)組織病理學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)檢查或基因檢測結(jié)果確診為CA或排除CA。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診CA 但未行免疫組織化學(xué)檢查；（2）僅完成99Tcm-PYP早期顯像，未行99Tcm-PYP 延遲顯像?；颊叩呐R床資料通過病歷系統(tǒng)查詢獲得，72 例（72/157，46%）患者進(jìn)行了心內(nèi)膜心肌活檢，43 例進(jìn)行了其他組織活檢（43/157，27%），93 例（93/157，59%）進(jìn)行了血或尿免疫固定電泳（immunofixation electroforesis，IFE）或游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）檢測，157 例進(jìn)行了超聲心動圖檢查（157/157，100%）。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2023-2187）。因本研究為回顧性研究，豁免簽署患者知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 顯像方法

使用美國GE 公司Optima NM/CT 640 型SPECT/CT顯像儀。99Tcm-PYP 由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科制備，放射化學(xué)純度≥90%。參照美國核心臟病學(xué)會推薦的顯像流程[8]及中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會心臟學(xué)組和國家核醫(yī)學(xué)專業(yè)質(zhì)控中心推薦的技術(shù)操作規(guī)范[9]，對患者靜脈注射740 MBq99Tcm-PYP，分別于注射后1、3 h 行平面顯像及斷層顯像。平面顯像：患者取仰臥位，采集胸部前位及左側(cè)位靜態(tài)平面圖像，矩陣256×256，能窗140 keV（±10%），放大倍數(shù)1.46，靜態(tài)采集750×103計(jì)數(shù)； 斷層顯像：矩陣256×256，準(zhǔn)直器垂直模式180°采集，3°/幀，40 s/幀，能窗140 keV（±10%），放大倍數(shù)1.0。斷層顯像采集結(jié)束后，患者保持體位不動，進(jìn)行同機(jī)低劑量心臟CT 掃描（管電壓120 kV，管電流10 mA），用于斷層顯像的衰減校正和圖像融合。

1.3 圖像分析及數(shù)據(jù)處理

（1）Perugini 法。由2 位有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師比較平面顯像中心臟、肋骨的攝取水平并評分，意見不一致時經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。心臟無攝取而肋骨攝取正常為0 分；心臟攝取低于肋骨攝取為1 分；心臟攝取等于或略高于肋骨攝取為2 分；心臟攝取明顯高于肋骨攝取伴肋骨攝取降低或無攝取為3 分。0～1 分定義為99Tcm-PYP 顯像陰性；2～3 分定義為99Tcm-PYP 顯像陽性[9]。

（2）平面顯像半定量分析法。在平面顯像的心臟區(qū)域用圓形勾畫ROI，并鏡像至對側(cè)肺部，計(jì)算ROI 平均計(jì)數(shù)，獲得心臟與對側(cè)肺攝取比值（the uptake ratio of heart to contralateral lung，H/CL）。早期平面顯像 H/CL≥1.5 定義為99Tcm-PYP 顯像陽性；延遲平面顯像H/CL≥1.3 定義為99Tcm-PYP 顯像陽性[9]。由于早期平面顯像假陽性率高，因此本研究同時探討了將延遲平面顯像H/CL≥1.5 定義為99Tcm-PYP 顯像陽性的診斷效能。

（3）斷層顯像半定量評分法。由2 位有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分別對早期斷層顯像和延遲斷層顯像的心肌放射性攝取水平進(jìn)行半定量評分，意見不一致時經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。心肌和血池內(nèi)均無明顯放射性攝取為0 分；心臟區(qū)域內(nèi)有放射性攝取但心肌和血池區(qū)分不開為1 分；心肌可見彌漫性放射性攝取且血池內(nèi)無明顯滯留為2 分。斷層顯像半定量評分2 分定義為99Tcm-PYP 顯像陽性[9]。

1.4 確診依據(jù)

99Tcm-PYP 顯像陽性的最終結(jié)論以斷層顯像半定量評分結(jié)果為準(zhǔn)，臨床最終診斷結(jié)論則參照美國核心臟病學(xué)會和中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組推薦的CA 臨床診斷指南[8,10]來診斷CA 并分型（符合以下3 項(xiàng)中1 項(xiàng)則診斷為CA）：（1）超聲或MRI 高度懷疑CA，血或尿IFE 或FLC 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為陽性，則診斷為AL-CA；（2）超聲或MRI 高度懷疑CA，血和尿IFE 或FLC 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為陰性，99Tcm-PYP 顯像為陽性，則診斷為ATTR-CA；（3）心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果為陽性，并經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查確定為AL-CA 或ATTR-CA。不符合上述任何一項(xiàng)者則診斷為非CA。以臨床分型為分組標(biāo)準(zhǔn)，將所有患者分為AL-CA組、ATTR-CA組、非CA 組，比較各組間Perugini法、平面顯像半定量分析法、斷層顯像半定量評分法的診斷結(jié)果差異，分析99Tcm-PYP 顯像不同采集時相和不同采集方式的影像特征及診斷效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。采用單因素方差分析及Bonferroni 檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的組間差異；采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法分析計(jì)數(shù)資料的組間差異；采用Kappa檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料的組間一致性并用配對χ2檢驗(yàn)（McNemar 檢驗(yàn)）比較各種診斷方法之間診斷效能的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床相關(guān)結(jié)果

由表1 可知，157 例疑診CA 的患者中，CA 83 例（其中ATTR-CA 23 例、AL-CA 60 例）、非CA 74 例。非CA 組、AL-CA 組和ATTR-CA 組患者高血壓、活檢（心內(nèi)膜心肌活檢、其他組織活檢）、血或尿IFE 或FLC、左心室壁厚度＞12 mm 的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；性別、年齡、左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。99Tcm-PYP 顯像陽性患者的血和尿IFE、FLC 檢測結(jié)果均為陰性，經(jīng)心內(nèi)膜心肌活檢診斷為ATTR-CA（圖1）。99Tcm-PYP 顯像陰性患者的血和尿IFE、FLC 檢測結(jié)果均為陰性，心內(nèi)膜心肌活檢為陰性，非特異性改變，臨床診斷為限制型心肌?。▓D2）。

圖1 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)心臟淀粉樣變患者（男性，82 歲）99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像圖 A 為胸部前位、左側(cè)位早期平面顯像圖，示左心室心肌顯影清晰，放射性分布呈“C”型，心肌放射性攝取高于肋骨，肋骨無明顯放射性攝取，Perugini 法評分為3 分，H/CL=2.20； B 從左到右分別為心臟冠狀面、矢狀面、橫斷面的早期斷層顯像圖（上排為斷層圖像，下排為SPECT/CT 融合圖像），示心肌彌漫性攝取99Tcm-PYP，血池內(nèi)少量放射性分布，心肌與血池分界清晰，斷層顯像半定量評分為2 分； C 為胸部前位、左側(cè)位延遲平面顯像圖，示左心室心肌顯影清晰，心肌放射性攝取高于肋骨，肋骨無明顯放射性攝取，Perugini 法評分為3 分，H/CL=2.10；D 從左到右分別為心臟冠狀面、矢狀面、橫斷面的延遲斷層顯像圖（上排為斷層圖像，下排為SPECT/CT 融合圖像），示心肌彌漫性攝取99Tcm-PYP，血池內(nèi)無放射性滯留，心肌與血池分界清晰，斷層顯像半定量評分為2 分。 PYP 為焦磷酸鹽；H/CL 為心臟與對側(cè)肺攝取比值；SPECT 為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 1 99Tcm-pyrophosphate (PYP) dual-phase planar imaging and tomographic imaging of a patient (male, 82 years old) with transthyretinrelated cardiac amyloidosis

圖2 限制型心肌病患者（男性，51 歲）99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像圖 A 為胸部前位、左側(cè)位早期平面顯像圖，示左心室心肌攝取與心腔內(nèi)放射性分布分界不清晰，心臟區(qū)域輕度放射性攝取且略高于肋骨，Perugini 法評分為2 分，H/CL=1.34； B 從左到右分別為心臟冠狀面、矢狀面、橫斷面的早期斷層顯像圖（上排為斷層圖像，下排為SPECT/CT 融合圖像），示心腔內(nèi)彌漫性99Tcm-PYP攝取，心肌少量放射性攝取，心腔內(nèi)放射性攝取高于心肌，分界欠清晰，斷層顯像半定量評分為1 分；C 為胸部前位、左側(cè)位延遲平面顯像圖，示心臟區(qū)域少量放射性攝取且低于肋骨，Perugini 法評分為1 分，H/CL=1.25；D 從左到右分別為心臟冠狀面、矢狀面、橫斷面的延遲斷層顯像圖（上排為斷層圖像，下排為SPECT/CT 融合圖像），示心肌和血池內(nèi)無放射性滯留，斷層顯像半定量評分為0 分。PYP 為焦磷酸鹽；H/CL 為心臟與對側(cè)肺攝取比值；SPECT 為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 2 99Tcm-pyrophosphate (PYP) dual-phase planar imaging and tomographic imaging of a patient (male, 51 years old) with restrictive cardiomyopathy

表1 非CA 組、AL-CA 組、ATTR-CA 組患者的一般資料及部分檢查結(jié)果比較Table 1 Comparison of general information and partial examination results among non-cardiac amyloidosis (CA) group, light chain cardiac amyloidosis (AL-CA) group, and transthyretin-related cardiac amyloidosis (ATTR-CA) group patients

2.2 各組患者99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像結(jié)果

由表2 可知，3 組患者早期平面顯像和延遲平面顯像的H/CL 按從大到小排序均為ATTR-CA 組＞AL-CA組＞非CA 組，且ATTR-CA 組早期平面顯像和延遲平面顯像的H/CL 均值均＞1.5。依據(jù)平面顯像半定量分析法，早期平面顯像非CA 組和AL-CA組陽性患者共32 例（23.9%，32/134），ATTR-CA組陽性患者21 例（91.3%，21/23）；延遲平面顯像以H/CL≥1.3 為陽性標(biāo)準(zhǔn)時，非CA 組和AL-CA組陽性患者共56 例（41.8%，56/134），ATTR-CA組陽性患者22 例（95.7%，22/23）；延遲平面顯像以H/CL≥1.5 為陽性標(biāo)準(zhǔn)時，非CA 組和AL-CA組陽性患者共12 例（9.0%，12/134），ATTR-CA 組陽性患者17 例（73.9%，17/23）。依據(jù)Perugini 法，早期平面顯像非CA 組和AL-CA 組陽性患者共80例（59.7%，80/134），ATTR-CA 組陽性患者23 例（100%，23/23）；延遲平面顯像非CA 組和AL-CA組陽性患者共11 例（8.2%，11/134），ATTR-CA 組陽性患者22 例（95.7%，22/23）。依據(jù)斷層顯像半定量評分法，早期斷層顯像非CA 組和AL-CA 組陽性患者共1 例（0.7%，1/134），ATTR-CA 組陽性患者18 例（78.3%，18/23）；延遲斷層顯像非CA 組和AL-CA 組陽性患者共2 例（1.5%，2/134），ATTR-CA組陽性患者21 例（91.3%，21/23）。ATTR-CA 組、非CA 組、AL-CA 組3 組之間的早期顯像和延遲顯像的H/CL、Perugini 法及斷層顯像半定量評分結(jié)果的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。

2.3 99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像診斷ATTR-CA 的效能

由表3 可知，早期顯像和延遲顯像的H/CL、Perugini 法和斷層顯像半定量評分診斷ATTR-CA 的效能相比，早期平面顯像Perugini 法診斷ATTR-CA的準(zhǔn)確率最低，靈敏度為100%、特異度為40.3%、準(zhǔn)確率為49.0%；延遲斷層顯像半定量評分診斷ATTR-CA 的準(zhǔn)確率最高，靈敏度為91.3%、特異度為98.5%、準(zhǔn)確率為97.5%。對不同采集時相和不同采集方式的診斷方法的診斷結(jié)果分別進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示，早期斷層顯像半定量評分與延遲斷層顯像半定量評分診斷ATTR-CA 具有較好的一致性（Kappa 值=0.835），診斷效能的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=110.883，P=0.219）；延遲平面顯像 Perugini法與延遲斷層顯像半定量評分診斷ATTR-CA 具有較好的一致性（Kappa 值=0.784），診斷效能的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=101.258，P=0.004），后者的診斷準(zhǔn)確率高；其余不同采集時相和不同采集方式的診斷方法之間的診斷一致性一般或較差（Kappa 值為0.135～0.679）。

3 討論

CA 的2 種常見臨床分型為AL-CA 和ATTR-CA，AL-CA 多為腫瘤和感染等導(dǎo)致的多臟器淀粉樣變性（包括心臟），常伴有血輕鏈蛋白水平升高；ATTR-CA 是由于肝臟正常合成的甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白解離成單體并錯誤折疊后沉積于心肌細(xì)胞間隙所導(dǎo)致的浸潤性病變，根據(jù)形成原因不同，又可分為家族性突變型ATTR-CA 和老年性野生型ATTR-CA[11]。AL-CA 的預(yù)后極差，未經(jīng)治療的患者的中位生存期不超過6 個月，主要治療方法為化療；ATTR-CA 累及心臟相對較多，老年性野生型ATTR-CA 在老年人群中的發(fā)病率為20%～30%，中位生存期為43～75 個月[12]。AL-CA 和ATTR-CA 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為心內(nèi)膜心肌活檢免疫組織化學(xué)分析和基于質(zhì)譜法的蛋白質(zhì)組學(xué)分析[13]，其臨床操作復(fù)雜、不易開展。放射性核素顯像是一種非侵入性的診斷方法，其中99Tcm-PYP 顯像在CA 的分型診斷中的應(yīng)用價值已得到了肯定[4,14]。

美國核心臟病學(xué)會心臟淀粉樣變多模態(tài)成像專家共識[8]認(rèn)為早期平面顯像診斷ATTR-CA 的假陽性率高，因此本研究旨在比較目前國內(nèi)外指南中推薦的各種陽性標(biāo)準(zhǔn)的診斷價值，優(yōu)選最適合臨床實(shí)踐的顯像方案。本研究中99Tcm-PYP 雙時相平面顯像和斷層顯像中采用的陽性評價標(biāo)準(zhǔn)包括平面顯像半定量分析法、Perugini 法、斷層顯像半定量評分法，每種評價標(biāo)準(zhǔn)都包括了早期顯像和延遲顯像兩個時相。美國核心臟病學(xué)會心臟淀粉樣變多模態(tài)成像專家共識[8]推薦將早期平面顯像H/CL≥1.5 和延遲平面顯像H/CL≥1.3 作為99Tcm-PYP 顯像的陽性標(biāo)準(zhǔn)，為了降低假陽性率，本研究在此基礎(chǔ)上還將延遲平面顯像 H/CL≥1.5 作為99Tcm-PYP 顯像的陽性標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中，無論使用平面顯像半定量分析法、Perugini 法，還是斷層顯像半定量評分法，ATTR-CA患者對99Tcm-PYP 均有高攝取，這證實(shí)了可以采用99Tcm-PYP 顯像來特異性診斷ATTR-CA，用于CA的無創(chuàng)性分型診斷。

早期平面顯像無論采用平面顯像半定量分析法還是Perugini 法都出現(xiàn)了假陽性結(jié)果，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論一致[3-7]。早期平面顯像的特異度較低，尤其是Perugini 法，特異度只有40.3%。早期斷層顯像半定量評分法的特異度為99.3%，但是靈敏度只有78.3%，這是由于早期斷層顯像半定量評分法中血池內(nèi)放射性聚集明顯，血池與心肌邊界不清晰，都呈現(xiàn)放射性聚集，因此早期斷層顯像半定量評分為1 分的患者例數(shù)較多，導(dǎo)致靈敏度降低。

延遲平面顯像中以H/CL≥1.3 作為99Tcm-PYP顯像陽性標(biāo)準(zhǔn)時，非ATTR 患者中共56 例（56/134，41.8%）診斷為陽性，假陽性率高，特異度僅為58.2%，準(zhǔn)確率僅為63.7%；以H/CL≥1.5 作為99Tcm-PYP 顯像陽性標(biāo)準(zhǔn)時，特異度提高至91.0%，準(zhǔn)確率達(dá)到88.5%。延遲平面顯像中Perugini 法診斷ATTR-CA的特異度提高至91.8%，準(zhǔn)確率（92.4%）略低于早期斷層顯像。延遲斷層顯像半定量評分法診斷ATTR-CA 的準(zhǔn)確率最高，為97.5%，靈敏度和特異度分別為91.3%和98.5%。延遲斷層顯像時血池內(nèi)放射性聚集明顯清除，心肌與血池內(nèi)本底的對比度增加，延遲斷層顯像半定量評分為2 分的ATTR-CA患者比例升高，故其診斷準(zhǔn)確率最高。

本研究結(jié)果顯示，對于疑診CA 的患者，單純采用早期平面顯像可能會造成誤診，特別是對于Perugini 法評分為2 分的患者，最優(yōu)選的方案是加做延遲斷層顯像。如果受限于技術(shù)或流程原因不能實(shí)現(xiàn)，早期斷層顯像或延遲平面顯像 Perugini 法（≥2 分）也可以減少早期CA 的誤診，從而提高診斷準(zhǔn)確率。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李薇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的處理與統(tǒng)計(jì)分析、 論文的撰寫；張宗耀負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)、 硬件的調(diào)試、設(shè)備參數(shù)的調(diào)節(jié)、 圖像采集的協(xié)助；韓凱、王小迪負(fù)責(zé)圖像的采集、 數(shù)據(jù)的整理與保存；孫曉昕負(fù)責(zé)研究方案的設(shè)計(jì)與完善、研究過程的總體監(jiān)督、論文的審閱與修訂