相關(guān)細胞因子對不孕癥的影響分析及育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥預測模型構(gòu)建

金鳳梅, 馬清杰, 付久園

(1.河北省承德市中心血站, 河北 承德 067000 2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院, 河北 承德 067000)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的婦科疾病,主要指子宮內(nèi)膜以外出現(xiàn)有生物活性的內(nèi)膜組織,以月經(jīng)紊亂、痛經(jīng)、急性腹痛等為主要臨床表現(xiàn),可導致患者不孕[1-2]。據(jù)統(tǒng)計,育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生率高達10%,且呈逐年上升趨勢,其中約占40%的患者可發(fā)生不孕癥,嚴重危害患者生理及心理健康,影響生活質(zhì)量[3-4]。現(xiàn)階段,臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法較多,包括藥物治療、手術(shù)治療等,均可獲得良好治療效果。但治療后患者不孕率仍處于較高水平,如何降低育齡期子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕癥發(fā)生率成為醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的焦點。因此,越來越多研究人員著手于構(gòu)建預測模型,通過預測模型提前采取相關(guān)干預措施,對提高育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者治療后妊娠成功率具有重要意義?；诖?本研究分析相關(guān)細胞因子對不孕癥的影響,并建立育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥治療后不孕癥預測模型,篩選不孕風險較高的患者,并早期采取相關(guān)干預措施,以降低不孕癥發(fā)生率。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象:納入2020年3月至2022年3月醫(yī)院108例育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者為研究對象。納入標準:①子宮內(nèi)膜異位癥符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[5]中相關(guān)診斷標準;②接受規(guī)范化子宮內(nèi)膜異位癥治療;③近3個月無避孕藥使用史;④夫妻雙方有生育要求,且性生活正常;⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標準:①既往月經(jīng)不規(guī)律;②合并盆腔慢性炎癥、子宮肌瘤等其他婦科疾病;③近1個月接受激素藥物或免疫抑制劑治療;④男方精液異常;⑤合并卵巢早衰、排卵障礙、子宮腺肌癥、高泌乳素血癥、多囊卵巢等其他不孕因素;⑥合并認知功能障礙、精神或心理異常。

1.2方 法

1.2.1血清學檢測:采集患者月經(jīng)來潮前7～10d空腹靜脈血2mL,離心(離心速度4000r/min)10min,分離血清,采用Luminex液相蛋白分析系統(tǒng)檢測干擾素(Interferon-beta,INF-r)、白細胞介素-1β(Interleukin -1β,IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor -α,TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。

1.2.2收集患者一般資料及臨床特征:查閱病歷系統(tǒng)收集患者基線資料,包括年齡、結(jié)婚時間、體重指數(shù)、竇卵泡個數(shù)(月經(jīng)結(jié)束后2～3d采用陰道超聲檢查、記錄竇卵泡個數(shù))、子宮內(nèi)膜異位癥分期(患者腹膜位置病灶較淺,且直徑<1cm記1分;病灶較深且直徑<1cm或病灶較淺但直徑在1～3cm記2分;病灶較深且直徑在1～3cm或病灶較淺但直徑>3cm記4分;病灶較深且直徑>3cm記6分;依據(jù)黏膜包裹范圍、粘連程度記4～16分,其中輸卵管完全被包裹記16分,若直腸子宮凹陷完全消失記40分。經(jīng)檢查評估后得出總分。1～5分為Ⅰ期;6～15分為Ⅱ期;16～40分為Ⅲ期;>40分Ⅳ期)、腹腔手術(shù)史(有、無)、病理分型(腹膜型、卵巢型、深部浸潤型)、促排卵治療(接受、未接受)。

1.2.3隨訪妊娠情況:對所有患者進行為期1年的隨訪,觀察自然妊娠情況,將成功妊娠的患者納入自然妊娠組,將未成功妊娠的患者納入不孕組。

2 結(jié) 果

2.1育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者自然妊娠狀況:隨訪1年,108例育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者中成功妊娠66例(61.11%),未成功妊娠42例(38.89%)。

2.2自然妊娠組與不孕組基線資料比較:不孕組子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療的患者占比高于自然妊娠組(P<0.05);兩組年齡、結(jié)婚時間、體重指數(shù)、竇卵泡個數(shù)等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 自然妊娠組與不孕組基線資料比較

2.3自然妊娠組與不孕組血清學細胞因子水平比較 不孕組IL-1β、IL-18、TNF-α水平高于自然妊娠組(P<0.05);兩組INF-r、IL-6、VEGF水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 自然妊娠組與不孕組血清學細胞因子水平比較

2.4Logistic回歸分析及預測模型構(gòu)建:將子宮內(nèi)膜異位癥分期(1=Ⅲ期-Ⅳ期,0=Ⅰ期-Ⅱ期)、促排卵治療(1=未接受,0=接受)、IL-1β、IL-18、TNF-α水平作為自變量,并賦值將育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕癥發(fā)生狀況作為因變量(1=不孕,0=自然妊娠),經(jīng)Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療、高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的危險因素(P<0.05),將其帶入回歸方程可得:Logit(P)= -15.285+1.554X1+1.429X2+2.786X3+0.012X4+1.533X5。(X1=子宮內(nèi)膜異位癥分期,X2=促排卵治療,X3=IL-1β,X4=IL-18,X5=TNF-α)。見表3。

表3 育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的多因素回歸分析

2.5血清學細胞因子預測不孕癥的價值分析:將IL-1β、IL-18、TNF-α水平作為檢驗變量,將育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕癥發(fā)生狀況作為狀態(tài)變量(1=不孕,0=成功妊娠),繪制ROC曲線(見圖1),結(jié)果顯示,IL-1β、IL-18、TNF-α水平對育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥具有一定預測價值(AUC=0.837、0.711、0.779,P<0.05),聯(lián)合預測價值更高(AUC=0.864)。見表4。

圖1 血清學細胞因子預測育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的ROC曲線

表4 血清學細胞因子預測不孕癥的價值分析

3 討 論

目前,子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制尚未完全闡明,可能與患者機體免疫功能、環(huán)境因素、遺傳等多種因素有關(guān)[6]。不孕癥與子宮內(nèi)膜異位癥密切相關(guān),子宮內(nèi)膜異位癥患者受疾病因素影響可出現(xiàn)卵巢功能減退、子宮內(nèi)膜容受性降低、卵泡液/腹腔液微環(huán)境改變、盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變等多情況,導致不孕癥發(fā)生。本研究隨訪1年,統(tǒng)計子宮內(nèi)膜異位癥患者自然妊娠狀況發(fā)現(xiàn),108例育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者中成功妊娠66例(61.11%),未成功妊娠42例(38.89%),可見不孕癥發(fā)生率較高。積極探索與子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的相關(guān)因素,并早期采取相關(guān)干預措施,對降低不孕癥發(fā)生率具有重要意義。

本研究對比自然妊娠組與不孕組基線資料,結(jié)果顯示,不孕組子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療的患者占比高于自然妊娠組,初步表明子宮內(nèi)膜異位癥分期、促排卵治療與不孕癥的發(fā)生存在一定關(guān)系;進一步經(jīng)Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療是育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生不孕癥的危險因素。子宮內(nèi)膜異位癥Ⅰ期-Ⅱ期時患者盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變較輕,對卵巢功能、輸卵管功能影響較小,經(jīng)規(guī)范治療后成功妊娠率較高;子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期時患者輸卵管、卵巢周圍多存在較重粘連,即使采用手術(shù)治療也難以完全清除病灶組織,術(shù)后復發(fā)風險較高,且易再次粘連,不利于輸卵管功能恢復,降低妊娠率[7]。曾湘暉等[8]研究指出,促排卵治療可有效改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者妊娠結(jié)局。促排卵藥物能夠有效抑制異位子宮內(nèi)膜活性,促進異位病灶組織萎縮,為后續(xù)超排卵提供良好基礎(chǔ)條件,有助于提高卵子質(zhì)量[9];此外促排卵治療還可降低卵泡液/腹腔液中毒性細胞因子水平,抑制炎癥反應,改善宮內(nèi)微環(huán)境,提高子宮內(nèi)膜容受性,減輕卵子損傷,從而提高妊娠率[10]。

細胞因子是重要免疫調(diào)節(jié)因子,在子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用。細胞因子表達異常與妊娠的多個環(huán)節(jié)有關(guān),可阻礙卵細胞發(fā)育成熟、影響輸卵管傘拾卵功能、干擾精子輸送過程進而導致患者不孕[11]。因此,探索相關(guān)細胞因子與子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥的關(guān)系,對患者的臨床治療具有重要價值。梁毓等[12]研指出,子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者卵泡液中IL-1β、IL-18表達明顯升高,兩種細胞因子在疾病的發(fā)生及發(fā)展中起到重要作用。本研究中不孕組IL-1β、IL-18、TNF-α水平高于自然妊娠組,與上述研究結(jié)果相似;且經(jīng)Logistic回歸分析證實,高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的危險因素。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中存在巨噬細胞增多情況,導致IL-1β、IL-18、TNF-α等相關(guān)細胞因子水平升高,其中IL-1β是一種臨床常見促炎細胞因子,可對多種免疫細胞因子產(chǎn)生激活作用,通過自分泌或旁分泌的方式刺激多種炎性介質(zhì)生成與釋放,在啟動、維持機體炎癥反應中發(fā)揮重要組作用,參與子宮內(nèi)膜異位癥的形成和發(fā)展,其水平升高可加重患者病情,增加不孕風險[13]。IL-18屬干擾素γ誘導因子,在先天性免疫、獲得性免疫、炎癥級聯(lián)反應過程中發(fā)揮重要作用,不僅可激活巨噬細胞、NK細胞、Th1細胞,還可調(diào)節(jié)Th2和Th17細胞,其水平過高可對卵巢功能產(chǎn)生負性影響,不利于患者受孕[14]。TNF-α水平異常升高可能引起前列腺素大量分泌,造成子宮缺血、缺氧狀態(tài),還可能增強人體對痛覺的敏感性,放大炎性疼痛;高TNF-α水平還可能降低精子活動度,抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞蛻膜化,不利于患者受孕[15]。本研究構(gòu)建關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥患者治療后發(fā)生不孕癥的相關(guān)危險因素的模型來預測不孕癥發(fā)生風險發(fā)現(xiàn),IL-1β、IL-18、TNF-α水平對育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥具有一定預測價值(AUC=0.837、0.711、0.779,P<0.05),聯(lián)合預測價值更高(AUC=0.864)。臨床醫(yī)務(wù)人員可通過觀察IL-1β、IL-18、TNF-α水平,早期識別可能發(fā)生不孕癥的患者,篩選出高?；颊?并給予合理的促排卵治療及其他助孕措施,以提高妊娠成功率。

綜上所述,子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期-Ⅳ期、未接受促排卵治療、高IL-1β、IL-18、TNF-α水平是育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的危險因素,建立的Logistic回歸模型可預測育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕癥的可能性,有助于幫助醫(yī)務(wù)人員識別不孕癥高風險者。