大體積腦轉(zhuǎn)移瘤大分割后程縮野放療的劑量學(xué)及臨床療效分析

張凱燕 謝 琛 張懷文 李俊玉

腦轉(zhuǎn)移瘤(brain metastases,BM)是顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤,20%～30%的實(shí)體瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。大體積的腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后明顯劣于小體積腦轉(zhuǎn)移瘤,放射治療是其主要治療手段,但目前針對(duì)大體積腦轉(zhuǎn)移瘤處方劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。大分割放射治療局部控制優(yōu)于常規(guī)分割,但其放射性損傷可能加重。國(guó)內(nèi)外有許多探索大體積腦轉(zhuǎn)移瘤最有效的分割方式和劑量學(xué)研究,旨在提高腫瘤局部控制同時(shí)將放射性壞死率降至最低。目前國(guó)外多采用3～5次分割的立體定向放射治療,多適用于直徑小于3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤,對(duì)于大于3 cm的轉(zhuǎn)移癌由于存在瘤內(nèi)出血、靠近功能區(qū)不適合立體定向外科治療。大分割放射治療可以提高照射的耐受性,Megumi等[2]回顧性分析了27個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶13次立體定向放射外科治療(SRT)治療期間靶區(qū)的變化,對(duì)于腫瘤組織,放療劑量疊加使腫瘤體積向心性退縮,做分段計(jì)劃可使劑量曲線向腫瘤方向內(nèi)收,從而有效減少靶區(qū)漏照及正常腦組織受量。

本研究旨在探討大分割后程縮野放療對(duì)大體積腦轉(zhuǎn)移瘤患者的劑量學(xué)影響及臨床分析,并對(duì)影響近期療效的相關(guān)因素進(jìn)行分析,為大體積腦轉(zhuǎn)移瘤臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入自2020年10月至2022年12月我院收治的行大分割后程縮野放療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①已明確原發(fā)病灶病理診斷為非小細(xì)胞肺癌及乳腺癌的患者,經(jīng)增強(qiáng)MRI診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤;②治療方式為大分割后程縮野放療;③病灶體積為6～20 cm3且個(gè)數(shù)1～4個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn):①未配合完成治療者;②沒(méi)有經(jīng)過(guò)評(píng)估復(fù)查或隨訪信息不完整者;③合并腦膜轉(zhuǎn)移者;④后續(xù)放療計(jì)劃加入全腦放療者。本研究共20例腦轉(zhuǎn)移瘤患者符合標(biāo)準(zhǔn)。男性8例,女性12例,中位年齡為57.5歲(27～83歲),非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌分別占55%和45%,中位KPS評(píng)分80分,中位GPA評(píng)分1.5分,中位RPA分級(jí)Ⅱ級(jí)。所有治療病灶數(shù)共37個(gè),其中大病灶21個(gè),大病灶中位GTV體積為15.37(6.78～19.54)cm3。中位病灶數(shù)為2(1～3)個(gè),病灶總體積中位值為17.1(6.83～23.49)cm3。僅1例NSCLC患者接受了EGFR-TKI靶向治療,該患者基因檢測(cè)結(jié)果顯示21外顯子突變。

1.2 研究方法

所有患者均經(jīng)瓦里安加速器完成放療,取仰臥位,采用頭頸肩熱塑膜進(jìn)行體位固定。定位CT及定位MRI掃描層厚為均為2 mm。之后于Pinnacle系統(tǒng)進(jìn)行圖像融合及勾畫靶區(qū)。大體腫瘤體積(GTV)為磁共振強(qiáng)化的腦轉(zhuǎn)移瘤區(qū)域,不包括水腫帶;計(jì)劃靶區(qū)體積(PTV)為GTV三維外擴(kuò)2 mm,同時(shí)內(nèi)收2 mm形成Boost區(qū)。大體積病灶處方劑量為52.5 Gy/3.5 Gy/15 f,Boost區(qū)推量至60 Gy/4 Gy/15 f。部分腦干區(qū)域病灶采用50 Gy/2.5 Gy/20 f,內(nèi)收Boost推量至60 Gy/3 Gy/20 f,所有患者在治療10次后復(fù)查頭部增強(qiáng)MRI評(píng)估療效,如GTV明顯縮小則重新勾畫靶區(qū),完成剩余劑量照射。

為每位患者制作兩組計(jì)劃:①全程不縮野照射時(shí)放療計(jì)劃Plan1;②腫瘤靶區(qū)縮野后重新制作放療計(jì)劃,同時(shí)將Plan1的前10次計(jì)劃和腫瘤靶區(qū)縮野后的5次計(jì)劃融合形成總Plan2。評(píng)估靶區(qū)縮野后總Plan2對(duì)比不縮野Plan1的放療計(jì)劃相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)變化。所有的患者放療技術(shù)采用的是VMAT技術(shù),根據(jù)各自腫瘤靶區(qū)的實(shí)際位置設(shè)置具體角度。為了保持治療設(shè)計(jì)的一致性,減少人為誤差,所有治療計(jì)劃及操作均有同一個(gè)專業(yè)資深放射物理師完成。利用劑量體積直方圖(dose volume histograms,DVHs)來(lái)評(píng)價(jià)兩種放療計(jì)劃。

危及器官限量包括:晶體最大劑量<8 Gy,視神經(jīng)、視交叉最大劑量<54 Gy,腦干最大劑量<54 Gy。部分患者(病灶位于腦干者)對(duì)腦干進(jìn)行了嚴(yán)格限量:腦干平均劑量<35 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)劑量學(xué)參數(shù)評(píng)估:評(píng)估Plan1和Plan2計(jì)劃靶區(qū)均勻性指數(shù)(HI)及適形度指數(shù)(CI),Dmax(靶區(qū)內(nèi)最大劑量)、Dmin(靶區(qū)內(nèi)最小劑量)、Dmean(靶區(qū)內(nèi)平均劑量)。根據(jù)RTOG 98-03號(hào)報(bào)告定義HI=D5/D95,根據(jù)ICRU 83號(hào)報(bào)告定義CI=(Vtref/Vt)×(Vtref/Vref)。比較兩組計(jì)劃中正常腦組織及其他危及器官受照劑量的變化。其他危及器官評(píng)價(jià)指標(biāo):腦干、視神經(jīng)、視交叉、晶體的Dmean和Dmax。(2)療效評(píng)價(jià):評(píng)價(jià)縮瘤率及近期療效,縮瘤率=(第一段GTV體積-后程GTV體積)/第一段GTV體積。近期療效:于放療結(jié)束后2～3個(gè)月評(píng)估。選擇RECIST標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR):增強(qiáng)MRI檢查示目標(biāo)病灶完全消失;部分緩解(PR):目標(biāo)病灶直徑之和減少>30%;穩(wěn)定(SD):目標(biāo)病灶減小的程度介于PR和PD之間;進(jìn)展(PD):目標(biāo)病灶直徑總和增加>20%。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。局部控制率(LCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(3)不良反應(yīng):記錄放療不良事件的發(fā)生,例如頭暈、惡心嘔吐、影像學(xué)復(fù)查放射性腦損傷的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述分析。對(duì)腦組織及其他危及器官劑量參數(shù)進(jìn)行兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。對(duì)影響腫瘤縮瘤體積差的相關(guān)因素采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 計(jì)劃靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)分析

本研究中兩個(gè)計(jì)劃PTV均達(dá)到了處方劑量要求,劑量學(xué)參數(shù)數(shù)值具體見(jiàn)表1。兩個(gè)計(jì)劃靶區(qū)劑量參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 后程計(jì)劃PTV劑量學(xué)參數(shù)比較

2.2 正常腦組織劑量學(xué)參數(shù)分析

Plan2相比于Plan1,V29降低了11.69 cm3;V30降低了16.99 cm3; V36降低了7.83 cm3;V37降低了10.47 cm3; V43降低了5.26 cm3; V45降低了6.24 cm3,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Plan2 Dmean降低了132.17 cGy,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腦組織的平均劑量、V29、V30、V36、V37、V43、V45、具體見(jiàn)表2。

表2 后程計(jì)劃腦組織劑量學(xué)參數(shù)比較

2.3 其他危及器官劑量學(xué)參數(shù)分析

兩個(gè)計(jì)劃危及器官限量均符合標(biāo)準(zhǔn)。Plan2與Plan1比較,Plan2危及器官相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)均有不同程度的減少。其中,視交叉Dmean降低了2.43 cGy(P=0.01),Dmax降低了4.1 cGy(P=0.039),見(jiàn)表3。

表3 后程計(jì)劃危及器官劑量學(xué)參數(shù)比較

2.4 治療完成情況及近期臨床療效

共21個(gè)大病灶納入分析。其中17個(gè)大病灶予以處方劑量52.5 Gy/3.5 Gy/15 f治療,等效生物劑量BED為70.87 Gy;4個(gè)大病灶因位于腦干,采用50 Gy/2.5 Gy/20 f,等效生物劑量BED為62.5 Gy。所有患者治療10次后,再次行定位頭顱MRI,并根據(jù)當(dāng)前腫瘤大小重新勾畫靶區(qū),完成剩余劑量照射。后程縮野時(shí)中位縮瘤率為39.5%(30%～64%),縮野推量前后中位體積差為5.78(2.58～10.0)cm3。大病灶2～3個(gè)月及6個(gè)月LCR均達(dá)100%。具體見(jiàn)表4。

表4 21個(gè)大病灶近期療效

2.5 后程縮野放療后腫瘤體積差影響因素分析

腫瘤縮野體積差影響因素分析結(jié)果顯示,影響縮野體積差的因素包括原病灶體積(P<0.001),原發(fā)病理類型、有無(wú)使用EGFR-TKI藥物、BED是否>70 Gy等因素對(duì)縮野體積差無(wú)明顯影響,見(jiàn)表5。

表5 腫瘤縮野體積差影響因素分析(Kruskal-Wallis H檢驗(yàn))

3 討論

本研究回顧分析了20例大分割后程縮野放療應(yīng)用于大體積腦轉(zhuǎn)移瘤患者,分析劑量學(xué)參數(shù)變化及臨床療效,結(jié)果表明大分割后程縮野放療縮瘤率高,可有效降低腦組織受量,提高局部控制率、水腫消退率,且全組無(wú)≥3級(jí)不良事件的發(fā)生。研究提示大體積腦轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用大分割放療時(shí)應(yīng)行后程縮野計(jì)劃,以減輕正常器官受量,該治療模式下患者近期療效可。

對(duì)于病灶個(gè)數(shù)局限的腦轉(zhuǎn)移患者,手術(shù)及放療為主要局部治療手段。Churilla等發(fā)現(xiàn),當(dāng)病灶個(gè)數(shù)局限且直徑<4 cm時(shí),放療與手術(shù)療效相當(dāng)[3]。但隨著腫瘤體積增大,其放射治療敏感性下降、Anita等人[4]研究得出≤2.5 cm的BM患者SRS治療后1年LCR達(dá)91%,>2.5 cm患者LCR僅為40%～46%。Minniti等[5]研究得出同樣的結(jié)論,>3 cm病灶單次SRS對(duì)比分次SRT局部控制率為54%和73%(P=0.02)。Chon等[6]指出隨著病灶體積增大,腫瘤LCR下降的同時(shí)正常腦組織放療后壞死率更高。同時(shí)由于大體積腫瘤其占位效應(yīng)、瘤內(nèi)出血及功能區(qū)壓迫較小體積腫瘤更加明顯,患者對(duì)于SRS耐受性降低。故而理論上來(lái)說(shuō)對(duì)于大體積腦轉(zhuǎn)移瘤,大分割放射治療比SRS在耐受性更有優(yōu)勢(shì),療效不劣于SRS。但是對(duì)于大分割的分割方式、單次劑量及腫瘤退縮情況尚無(wú)統(tǒng)計(jì)共識(shí)。

在國(guó)內(nèi),肖建平等[7]納入84例BM體積>6 cm3患者,分FSRT組和FSRT聯(lián)合化療組,處方劑量予以52.5 Gy/3.5 Gy/15 f,結(jié)果顯示單純放療組及聯(lián)合組1年LCR分別為98%、100%,放射性腦壞死發(fā)生率為5.6%。本研究中20例患者3個(gè)月及6個(gè)月LCR,均為100%。但由于隨訪時(shí)間短,未能觀察到1年的局部控制率。至隨訪終點(diǎn),僅1例患者在放療11.5個(gè)月后出現(xiàn)放射性腦損傷。值得注意的是本研究首次觀察大體積腦轉(zhuǎn)移瘤在放射治療過(guò)程中的退縮情況。研究發(fā)現(xiàn)后程縮野縮瘤率達(dá)42%,所有患者均內(nèi)收Boost區(qū)推至高量,從劑量學(xué)角度提高了靶區(qū)覆蓋率、降低危及器官的受量。從等效生物劑量角度看52.5 Gy/15 f的生物劑量接根治性放射治療劑量。同時(shí)由于單次劑量下降,其對(duì)周邊腦組織損傷減小。因此52.5 Gy/15 f的分割方式更適用于大體積腫瘤,但也需要隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

既往研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)采用3分次立體定向放射治療(Stereotactic Radiotherapy,SRT)時(shí),正常腦組織V18<30 cm3和V23<7 cm3放射性壞死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)<10%[8]。正常組織一定劑量受照體積越小,損傷發(fā)生的可能越小。Andruska等[9]得出正常腦組織V25和V30是RN發(fā)生的顯著劑量學(xué)預(yù)測(cè)因子,建議正常腦組織V25 Gy<16 cm3、V30 Gy<10 cm3使RN風(fēng)險(xiǎn)最小化。馬玉超等[10]研究中同樣指出正常腦組織的Dmean(平均照射劑量)、V30和放療后損傷的發(fā)生相關(guān)。采用LQ模型進(jìn)行等效生物劑量轉(zhuǎn)換,得出15分次下V29、V30、V36、V37、V43、V45(Vx:接受≥xGy的體積)可能和RN的發(fā)生最相關(guān)。本研究中,正常腦組織劑量學(xué)參數(shù)在后程縮野時(shí)均有顯著差異。這可能是因?yàn)楸狙芯刻幏絼┝肯履[瘤向心性退縮程度明顯,后程放療計(jì)劃中劑量曲線的內(nèi)收使正常腦組織受照劑量下降,從而可能減少放射性腦損傷事件發(fā)生的概率。

綜上所述,由于大分割后程縮野放療縮瘤率高,能有效減少正常腦組織劑量學(xué)參數(shù)值,對(duì)大體積病灶局部控制率好,近期療效佳。本研究樣本量較少,為單中心回顧性研究,且隨訪時(shí)間較短,無(wú)法觀測(cè)到放療遠(yuǎn)期不良反應(yīng)放射性腦損傷發(fā)生且未進(jìn)行生存分析,無(wú)法得知該治療模式下患者的遠(yuǎn)期生存獲益情況。未來(lái)需要進(jìn)行更大樣本的研究并獲得長(zhǎng)期隨訪,以驗(yàn)證該治療模式的臨床獲益與安全性。