血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平對NSCLC患者靶向治療效果的預(yù)測價(jià)值

趙志娟 仝 巖 李文博 馮慧潔

肺癌是目前最為常見且死亡率最高的一種癌癥,最常見的為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1]。因NSCLC早期無特異性表現(xiàn),臨床確診多以中晚期為主,中晚期患者對手術(shù)的耐受力有限,因而放化療為此類患者的主要治療手段[2]。隨著靶向治療的不斷推進(jìn),其在NSCLC中的應(yīng)用也越來越成熟,可有效延長患者的生存周期,改善生活質(zhì)量[3]。目前臨床常采用影像學(xué)技術(shù),如MRI、CT等來進(jìn)行療效評(píng)價(jià),雖可明確看到病灶變化,但動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)受限。近年,不少學(xué)者提出一些血清學(xué)指標(biāo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān),也可作為療效評(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)。血清趨化因子配體20(CCL-20)是CC趨化家族的小分子量細(xì)胞因子,參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的過程,既往在諸多腫瘤中證實(shí)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[4]。血小板源性生長因子BB(PDGF-BB)因最初在人體血小板中分離出而命名,具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的作用,在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有重要的推進(jìn)作用[5]。細(xì)胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1)是上皮源性的腫瘤標(biāo)志物。本研究對我院相關(guān)病例進(jìn)行觀察分析,主要探討血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1對NSCLC患者靶向治療效果的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月至2022年3月在本院進(jìn)行靶向治療的79例NSCLC患者,納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織學(xué)及影像學(xué)確診為中晚期NSCLC,TNM分期為ⅢB期和Ⅳ期;符合靶向治療適應(yīng)征,既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后出現(xiàn)局部晚期或轉(zhuǎn)移,存在表皮生長因子受體(EGFR)突變;影像學(xué)病灶可測量者;在本次靶向治療前3月內(nèi)未接受放化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn):存在多種腫瘤者;臨床資料缺失;存在精神性疾病者或無法正常溝通者;存在全身感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病者。79例患者中男性46例,女性33例,年齡42～77歲,平均(59.48±8.12)歲;TNM分期:ⅢB期49例,Ⅳ期30例;病理組織類型:鱗癌22例,腺癌57例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組患者均予以常規(guī)的營養(yǎng)支持及抗感染等基礎(chǔ)治療。均予以鹽酸厄洛替尼片(廠家:Delpharm Milano S.r.l.;國藥準(zhǔn)字HJ20170143)進(jìn)行治療,用法用量:每日150 mg,1日1次,餐前1 h服用。持續(xù)2月。

1.2.2 一般資料采集 自制資料登記表,通過電子病歷收集患者一般資料,包含基礎(chǔ)資料(年齡、性別)和疾病資料(病理分型、TNM分期、分化程度、是否存在淋巴轉(zhuǎn)移等)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6],評(píng)估2組患者靶向治療2月后的近期療效,完全緩解(CR):化療3個(gè)周期后癌組織完全消失超過1個(gè)月;部分緩解(PR):化療3個(gè)周期后癌組織減少50%,且持續(xù)超過1個(gè)月;穩(wěn)定(SD):癌組織縮小≤50%,增大≤25%,持續(xù)超過1個(gè)月;進(jìn)展(PD):癌組織增大>25%。 臨床總有效率為CR與PR例數(shù)之和與總例數(shù)的百分比。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 于治療前后分別抽取患者的清晨靜脈血,分離血清,ELISA法檢測血清趨化因子CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平(試劑盒:上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 中晚期NSCLC患者靶向治療效果

79例中晚期NSCLC患者均完成2個(gè)月的靶向治療,其中CR 0例(0.00),PR 36例(45.57%),SD 26例(32.91%),PD 17例(21.52%),總有效率為45.57%(36/79)。納入有效組(CR+PR)共36例,無效組(SD+PD)共43例。

2.2 影響療效的單因素分析

有效組和無效組在年齡、性別、病理類型上相較無差異(P>0.05);有效組TNM ⅢB期、高分化患者占比高于無效組(P<0.05);有效組治療前后血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平均低于無效組(P<0.05)。見表1。

表1 影響療效的單因素分析

2.3 影響療效的多因素分析

賦值:以臨床療效為因變量:有效=0,無效=1;將表1中具有差異的變量作為自變量:TNM分期:ⅢB期=0,Ⅳ期=1;分化程度:高分化=0,中低分化=1;治療前血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平為連續(xù)變量。結(jié)果顯示,治療前血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平為影響療效的獨(dú)立因素(OR=9.574,10.903,11.156,P<0.05)。見表2。

表2 影響療效的多因素分析

2.4 ROC評(píng)價(jià)

采用ROC評(píng)價(jià)治療前血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平預(yù)測療效價(jià)值,結(jié)果顯示,兩者均具有預(yù)測臨床療效的價(jià)值(AUC=0.775,0.896,0.669,P<0.05)。見圖1,表3。

圖1 血清CCL-20和PDGF-BB水平預(yù)測療效價(jià)值ROC分析圖

表3 ROC分析結(jié)果

3 討論

NSCLC患者因早期特征不明顯,臨床診斷以中晚期多見,此部分患者已錯(cuò)失手術(shù)最佳時(shí)機(jī),生存率較低。放化療治療成為主要治療方案,可有效延長患者的生命周期,但臨床效果仍不滿意。隨著腫瘤干預(yù)的逐步深入研究和發(fā)展,分子靶向治療的出現(xiàn)給惡性腫瘤患者帶來了新的希望,鹽酸厄洛替尼片是目前臨床常用的靶向治療藥物,可有效抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,進(jìn)一步延長生命周期,改善生活質(zhì)量[7]。本研究顯示,經(jīng)靶向治療2個(gè)月后,79例中晚期NSCLC患者的臨床總有效率為45.57%,與既往研究相近[8],說明靶向治療具有較好的有效性。

既往,臨床多采用影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行腫瘤治療臨床療效評(píng)估,其可較為直觀看到腫瘤病灶的變化情況,是目前臨床療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著腫瘤研究的不斷發(fā)展,諸多與腫瘤發(fā)展相關(guān)的生化標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。腫瘤標(biāo)志物多由腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生,可在一定程度上證實(shí)腫瘤的存在和生長情況,在治療療效評(píng)估中也有一定的評(píng)估價(jià)值,雖無影像學(xué)技術(shù)的敏感度高,但在動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)上具有較好的臨床輔助價(jià)值[9]。

血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1因子參與諸多惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,故本研究對三者在NSCLC患者靶向治療療效的評(píng)估價(jià)值進(jìn)行探討。本研究根據(jù)影像學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組,對2組一般資料進(jìn)行對比,結(jié)果顯示,有效組TNM ⅢB期、高分化占比高于無效組,分析其原因可能與腫瘤惡性程度有關(guān)。結(jié)果顯示,有效組治療前后血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平均低于無效組,且有效組治療后血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平較治療前有著明顯下降的趨勢,這一結(jié)果提示,CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平可能在NSCLC患者中呈高表達(dá)狀態(tài),經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)降低。與既往研究部分相似[10-11],分析其原因可能是,中晚期NSCLC患者多存在EGFR突變,行靶向治療的目的為阻斷EGFR的下游通路,以抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,延長患者的生存周期,而CCL-20可對EGFR的下游ERK信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié),促進(jìn)腫瘤的惡性發(fā)展,故其水平變化可能與其療效有關(guān)。淋巴管具有高通透性,淋巴轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的主要途徑,故而認(rèn)為淋巴管密度增大與腫瘤的預(yù)后相關(guān),既往研究已有證實(shí)[12]。PDGFs可促進(jìn)新生血管的生長,在正常的生理狀態(tài)下,可促進(jìn)機(jī)體的創(chuàng)傷修復(fù)和生長發(fā)育,PDGF-BB是其家族的一員,在促進(jìn)淋巴結(jié)形成和生長中具有重要的作用,既往也有研究顯示[13],PDGF-BB在腫瘤患者中呈高表達(dá)狀態(tài),且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),故其水平降低可能可說明靶向治療有效,腫瘤生長轉(zhuǎn)移得到有效抑制。CYFRA21-1是上皮源性的腫瘤標(biāo)志物,在正常上皮組織中廣泛分布,正常情況下,在機(jī)體外周血及淋巴結(jié)中呈低水平,當(dāng)上皮組織出現(xiàn)癌變后,組織破壞,CYFRA21-1被大量釋放溶于組織液、體液及血液中,故而此時(shí)在患者外周血液中呈高表達(dá)[14]。故認(rèn)為其水平變化與靶向治療療效相關(guān)。楊穎等[15]研究中也提到,CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果也顯示,治療前CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1高水平是影響療效的獨(dú)立因素,可能與腫瘤的惡性發(fā)展程度有關(guān)。ROC分析結(jié)果也證實(shí),治療前CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平具有預(yù)測治療療效的價(jià)值。

綜上所述,中晚期NSCLC患者血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平呈高表達(dá),治療后降低,不同療效間兩者水平差異較大,可作為靶向治療近期療效評(píng)估的輔助性指標(biāo)。