藥食同源中草藥防治痛風(fēng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

屈海英,孟建男,宮銘海,劉 旭,許貴軍

(1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·黑龍江 哈爾濱 150040;2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院·黑龍江 哈爾濱 150001)

痛風(fēng)是一種常見的代謝紊亂,是由關(guān)節(jié)和軟組織中尿酸單鈉(MSU)晶體的沉積引起,高尿酸血癥是其發(fā)生發(fā)展的先決條件[1]。痛風(fēng)和高尿酸血癥已成為現(xiàn)階段我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。截至本世紀(jì)第一個(gè)十年我國高尿酸血癥人數(shù)已達(dá)1.2億,其中痛風(fēng)患者超過1 700萬人,且正以每年9.7%的年增長率迅速增長[2]。由此防治高尿酸血癥與痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展成為社會(huì)關(guān)注和亟待解決的熱點(diǎn)問題。目前,臨床主要使用抗炎、止痛及降尿酸藥物干預(yù);秋水仙堿是急性痛風(fēng)發(fā)作的一線治療藥物,但不適合患有腎臟以及肝臟疾病的患者使用[3];非布司他是臨床上常用的降尿酸治療藥,但使用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)超敏反應(yīng)和肝功能異常[4]。因此,迫切需要安全、有效且低成本的痛風(fēng)治療藥物。

“藥食同源”中草藥是我國古代勞動(dòng)人民在搜尋食物的過程中發(fā)現(xiàn)的具有藥用價(jià)值的各種食物,即食品就是藥品,二者之間并無明確的界限。隨著研究的不斷深入以及人們衛(wèi)生健康意識(shí)的提高,通過飲食調(diào)理疾病的相關(guān)研究被廣泛開展,藥食同源中草藥的功能開發(fā)也受到重視,越來越多藥食同源中藥被用于保健、預(yù)防及治療疾病。經(jīng)歷不斷的更新與補(bǔ)充,目前為止國家衛(wèi)健委將111 味藥品列入“按照傳統(tǒng)既是食品又是藥品的物品名單”。通過查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)其中部分藥食兩用中藥通過抑制尿酸合成與促進(jìn)尿酸排泄、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子水平、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群等途徑發(fā)揮防治痛風(fēng)作用。鑒于藥食兩用中草藥天然安全性與營養(yǎng)保健兩方面的優(yōu)勢(shì),藥食同源中草藥是開發(fā)治療高尿酸血癥與痛風(fēng)藥物的良好來源。但目前尚缺乏關(guān)于藥食同源中藥抗痛風(fēng)研究的系統(tǒng)梳理,本文綜合國內(nèi)外有關(guān)研究,對(duì)已報(bào)道的藥食兩用中草藥抗痛風(fēng)作用及有關(guān)機(jī)制的研究概述如下。

1 抑制尿酸合成與促進(jìn)尿酸排泄

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)尿酸過度沉積與痛風(fēng)發(fā)病存在顯著相關(guān)性,是造成痛風(fēng)患者腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;而尿酸排泄作為評(píng)價(jià)痛風(fēng)患者尿酸排泄能力的有效指標(biāo),是痛風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[5]。除外,痛風(fēng)患者的高血尿酸水平會(huì)導(dǎo)致促炎與抑炎因子的異常表達(dá),引發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[6]。

木瓜味酸,性溫,歸肝、脾經(jīng),有舒筋活絡(luò)的功能,常用于治療濕痹拘攣,腰膝關(guān)節(jié)疼痛。木瓜風(fēng)濕丸和馬錢子木瓜丸是湖北省咸寧麻塘風(fēng)濕病醫(yī)院院內(nèi)制劑,臨床常用于治療濕熱型痛風(fēng),張仕玉等[7]對(duì)其療效進(jìn)行臨床觀察,結(jié)果顯示,二者對(duì)濕熱型痛風(fēng)患者療效明顯,降尿酸(UA)效果良好,而且對(duì)低密度脂蛋白(LDL-C)產(chǎn)生了有益改變。Zhang等[8]研究表明木瓜的乙酸乙酯提取物可降高尿酸血癥小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平,抑制血清和肝臟中黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性,并通過上調(diào)腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OAT1)、下調(diào)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)的蛋白表達(dá),促進(jìn)尿酸排泄。葛根歸脾、胃、肺經(jīng),具有解肌退熱、通經(jīng)活絡(luò)功效,臨床在痛風(fēng)等風(fēng)濕代謝疾病治療中廣泛應(yīng)用。劉麗娟等[9]應(yīng)用大劑量葛根單味或含葛根復(fù)方治療痛風(fēng),取得了滿意療效,并認(rèn)為作用機(jī)理與減低嘌呤合成有關(guān)。史珅等[10]采用酵母膏 (15 g/kg·d) 與氧嗪酸鉀 (200 mg/kg·d) 造模高尿酸血癥模型大鼠,在連續(xù)21 d給予不同劑量葛根提取物后,與模型組相比,葛根各劑量組血清尿酸水平均有不同程度降低(P<0.05)。甘草味甘,性平,歸心、肺、脾、胃經(jīng),清熱解毒,緩急止痛,用于脾胃虛弱,四肢攣急疼痛,癰腫瘡毒。有研究表明,不同劑量(300、150、75 mg/kg)的甘草多糖能抑制XOD活性,降低大鼠血尿酸水平[11]。王澤等[12]發(fā)現(xiàn)甘草的主要成分甘草素可能通過抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)、URAT1對(duì)尿酸的重吸收,降低急性高尿酸血癥模型小鼠的血清尿酸水平,并具有一定的腎臟保護(hù)作用。百合味甘,性寒,歸心、肺經(jīng)。秋水仙堿是百合的活性成分,是抑制痛風(fēng)的天然藥食佳品,被贊譽(yù)為“最適宜痛風(fēng)患者食用的藥食品”。百合食療防治痛風(fēng)疾病是現(xiàn)階段臨床研究的新方向,臨床研究在常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)用百合薏米仁粥觀察其對(duì)高尿酸血癥及痛風(fēng)患者的療效,發(fā)現(xiàn)百合米仁粥具有很強(qiáng)的降尿酸作用[13]。

2 調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子水平

實(shí)驗(yàn)與臨床研究均證實(shí)炎癥因子的差異性表達(dá)與痛風(fēng)的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān);且伴隨痛風(fēng)病情的不斷加重炎癥因子水平呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[14]。馬越等[15]的研究表明,葛根乙醇提取物除了能顯著降低血清尿酸水平外,還可以緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度,降低炎癥組織一氧化氮(NO)、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平。熊逸晨等[16]研究表明,葛根可能通過阻斷TLR4/NF-κB通路,抑制白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的產(chǎn)生,從而達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛和改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床癥狀的目的。余甘子味甘、酸、澀,性涼,歸肺、胃經(jīng),臨床常用于血熱血瘀,消化不良等病癥。余甘子常與其他藥材合用配制成復(fù)方使用,如藏藥十五味乳鵬丸,對(duì)于痛風(fēng)、關(guān)節(jié)紅腫疼痛、黃水積聚療效顯著[17]。研究表明,余甘子提取物能可緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹,降低大鼠關(guān)節(jié)組織血清TNF-α、前列腺素E2(PGE2)水平[18]。薏苡仁味甘、淡,性涼,歸脾、胃、肺經(jīng)?！端幮再x》云：“薏苡仁理腳氣,而除風(fēng)濕?！睘槔?、滲濕、健脾、除痹、清熱排膿之要藥。臨床研究證明,針刺聯(lián)合薏苡仁湯加味對(duì)高尿酸血癥伴風(fēng)寒濕痹型痛風(fēng)患者有較好的療效,治療后患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量均低于治療前,可顯著改善機(jī)體體液免疫,減輕微炎癥狀態(tài)[19]。高良姜味辛,性熱,歸脾、胃經(jīng),可溫胃止嘔,散寒止痛。蘭月[20]考察了高良姜不同萃取部位對(duì)尿酸鈉晶體致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠的影響,結(jié)果顯示,各給藥組均能不同程度地緩解小鼠關(guān)節(jié)腫脹度和疼痛反應(yīng),并且能降低血清 IL-1β和 TNF-α的含量。

3 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

研究表明,高尿酸血癥與活性氧(ROS)的產(chǎn)生密切相關(guān)。在人體中,黃嘌呤氧化酶(XOD)催化次黃嘌呤氧化羥基化為黃嘌呤生成尿酸,伴隨著ROS的產(chǎn)生。因此,XOD被認(rèn)為是治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物靶點(diǎn)[21]。余甘子含有豐富的總酚類成分,能降低炎癥因子水平、抑制XOD活性且療效顯著[22]。以余甘子單一中藥入藥觀察其對(duì)痛風(fēng)的療效,發(fā)現(xiàn)余甘子具有降尿酸、抑痛風(fēng)的作用[23]。高良姜素是高良姜根中的主要營養(yǎng)成分,有很強(qiáng)的降尿酸作用,薛雪梅[24]等用氧嗪酸和次黃嘌呤分別誘導(dǎo)建立高尿酸血癥小鼠模型,研究結(jié)果顯示：高良姜水提物、醇提物及揮發(fā)油 (3.12 g/kg)均能顯著降低高尿酸血癥小鼠肝臟XOD活性和血清尿酸水平(P<0.05)。梔子味苦,性寒,歸心、肺、三焦經(jīng)。內(nèi)服清熱利濕,涼血解毒;外用消腫止痛。在我國臺(tái)灣地區(qū),梔子已廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)數(shù)十年;其水提取物對(duì)自由基有強(qiáng)烈的清除作用,可明顯抑制XOD、降低尿酸水平,臨床研究以梔子為主藥聯(lián)合小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)有效率高達(dá)93.3%,且不良反應(yīng)少[25]。菊苣味微咸、苦,性涼,歸肝、膽、胃經(jīng),臨床常用于治療濕熱黃疸,水腫尿少。朱春勝等[26]采用鵪鶉高尿酸血癥模型,探究了菊苣提取物對(duì)高尿酸血癥作用,發(fā)現(xiàn)菊苣提取物及其單體(秦皮甲素、綠原酸和菊苣酸)對(duì)尿酸生成關(guān)鍵酶XOD、腺苷脫氨酶(ADA)均有不同程度的抑制。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群在腸道對(duì)尿酸排泄中發(fā)揮十分重要的作用。現(xiàn)階段研究證實(shí)腸道特定菌群對(duì)痛風(fēng)患者尿酸代謝存在影響,在痛風(fēng)患者腸道菌群分布中包括擬桿菌屬、巨單胞菌屬的物種豐度與正常人存在顯著差[27]。茯苓味甘、淡,性平,歸心、肺、脾、腎,具有利水滲濕、健脾寧心功效。王琨等[28]等研究表明,茯苓粉通過提高腸道中擬桿菌門(Bacteroidetes)、另枝桿菌屬(Alistipes)及副桿菌屬(Parabacteroides)的相對(duì)豐度,降低厚壁菌門(Firmicutes)的相對(duì)豐度進(jìn)而緩解高尿酸血癥。王雨等[29]研究表明,菊苣提取物對(duì)高尿酸血癥大鼠的腸道機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障、微生物屏障具有綜合調(diào)節(jié)作用,可顯著降低模型大鼠血清二胺氧化酶、D-乳酸、血清內(nèi)毒素水平,改善其腸道組織形態(tài)的病理改變,降低腸道β-防御素1異常升高,促進(jìn)腸道分泌型免疫球蛋白A分泌,改善腸道菌群結(jié)構(gòu),減少條件致病菌大腸桿菌、糞腸球菌含量,增加有益菌雙歧桿菌的數(shù)量。 桑葉味甘、苦,性寒,歸肺、肝經(jīng),可疏散風(fēng)熱,清肺潤燥,清肝明。體內(nèi)研究表明,桑葉可增加高尿酸血癥模型大鼠腸道乳桿菌(Lactobacillus)、擬桿菌(Bacteroid)等腸道優(yōu)勢(shì)菌群的比例,改善高尿酸血癥[30]。

5 結(jié)語

本文總結(jié)了藥食同源中草藥防治痛風(fēng)的研究進(jìn)展以及其干預(yù)痛風(fēng)的相關(guān)機(jī)制。合理的飲食護(hù)理不僅能改善血尿酸水平,而且避免了長期服用秋水仙堿、非甾體抗炎藥以及糖皮質(zhì)激素引起的肝腎損傷及其他不良反應(yīng),應(yīng)用前景廣闊?，F(xiàn)階段,有關(guān)痛風(fēng)發(fā)生機(jī)制的研究已取得一定的進(jìn)展,合計(jì)20余種藥食同源中草藥可以調(diào)控痛風(fēng)的發(fā)生機(jī)制,且研究主要圍繞調(diào)節(jié)尿酸生成代謝與炎癥因子的機(jī)制進(jìn)行,余下機(jī)制研究較少;期待未來對(duì)藥食同源中草藥其他作用機(jī)制開展深入的研究,為防治痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥物開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。