礦物類中藥治療失眠的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

柴士偉，范栢爽，宋學(xué)姣，莊朋偉

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

失眠又稱睡眠障礙，是由于睡眠持續(xù)過程紊亂，干擾正常睡眠周期，影響人們工作和生活的一種疾病[1]。失眠可由多種因素引起，病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制主要與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的異常表達(dá)，減少炎性因子、氧化應(yīng)激因子的釋放，下調(diào)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸激素的分泌等相關(guān)[2-4]。臨床表現(xiàn)為：入睡困難、早醒、醒后難入睡等。流行病學(xué)研究顯示，全球每年出現(xiàn)失眠的人群約占27%[5]，中國成人失眠的發(fā)生率約占38%，且呈現(xiàn)上升趨勢[6]。失眠雖不致命，但長期持續(xù)狀態(tài)會(huì)增加很多疾病的危險(xiǎn)因素，如心血管病、糖尿病、神經(jīng)行為功能障礙等[7-8]。

表1 治療失眠礦物類中藥Tab.1 Mineral Chinese medicine for treating insomnia

表2 治療失眠復(fù)方（含礦物類中藥）Tab.2 Traditional Chinese medicine compound(containing mineral Chinese medicine) for treating insomnia

1 單味礦物類中藥治療失眠的藥理作用

1.1 龍骨 龍骨為古代大型哺乳類動(dòng)物象類、三趾馬類、牛類等骨骼的化石或象類門齒的化石。功效為鎮(zhèn)靜安神、收斂固澀、平肝潛陽，可生用或煅用[12]。生龍骨具有安神，協(xié)調(diào)機(jī)體陰陽平衡的作用。煅龍骨則增強(qiáng)斂汗、收濕之效，治療失眠伴自汗、便溏的患者[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[14]，龍骨水煎液通過延長正常大鼠的總睡眠時(shí)間，縮短戊巴比妥鈉大鼠的入睡潛伏時(shí)間，發(fā)揮良好的鎮(zhèn)靜安神作用。

1.2 牡蠣 牡蠣為長牡蠣、大連灣牡蠣或近江牡蠣的貝殼，具有重鎮(zhèn)安神、軟堅(jiān)散結(jié)、潛陽補(bǔ)陰的作用。主要治療驚悸失眠、眩暈耳鳴、瘰疬痰核等病癥[15]。煅后可增強(qiáng)收斂固澀和制酸止痛的作用，用于失眠伴滑脫不禁，胃痛泛酸等情況[16]。臨床上牡蠣常與龍骨配對(duì)，能使人體快速進(jìn)入鎮(zhèn)靜狀態(tài)，廣泛用于陰虛陽亢所致的失眠、心悸等疾病。有實(shí)驗(yàn)顯示[17]，牡蠣混懸液連續(xù)給藥使小鼠產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，并呈現(xiàn)量效關(guān)系，其作用機(jī)制可能與下調(diào)小鼠腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）的表達(dá)，上調(diào)γ-氨基丁酸（GABA）的表達(dá)相關(guān)。

1.3 磁石 磁石具有鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽的作用，用于治療驚悸失眠、頭暈?zāi)垦！⒛I虛氣喘等病[18]。實(shí)驗(yàn)表明[19-22]，磁石可縮短戊巴比妥鈉大鼠的入睡潛伏時(shí)間，增加入睡率，發(fā)揮中樞抑制作用，且煅磁石的抑制作用優(yōu)于生磁石。磁石還能延長大鼠的睡眠時(shí)間，影響大鼠睡眠時(shí)相，延長慢波睡眠期（Ⅱ期）和快速動(dòng)眼睡眠期，效果優(yōu)于養(yǎng)心安神類中藥。

1.4 紫石英《本草綱目》中記載紫石英“上能鎮(zhèn)心，重以去怯也；下能益肝，濕以去枯也”。表明其具有鎮(zhèn)心安神、降逆氣、填補(bǔ)肝腎的作用。臨床用于治療失眠、心悸怔忡、肺寒咳逆等病癥[23-24]。藥理實(shí)驗(yàn)表明，紫石英對(duì)小鼠沒有明顯的毒副作用，能減少正常小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)，延長戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時(shí)間[25]，展現(xiàn)出紫石英的安全性和鎮(zhèn)靜安神作用。

1.5 青礞石 青礞石，具有墜痰下氣、平肝鎮(zhèn)驚之功，臨床上治療痰熱內(nèi)擾型失眠，癥見多夢、驚悸不安、煩躁[26]。實(shí)驗(yàn)顯示[27-28]，青礞石可通過調(diào)節(jié)大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑發(fā)揮抗失眠作用。它能降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸的表達(dá)，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸的表達(dá)。它能通過清除氧自由基，提高腦組織的抗氧化活力，改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，也能通過維持腦內(nèi)離子濃度的動(dòng)態(tài)平衡，改善神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，對(duì)神經(jīng)元的正常功能和神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)起到至關(guān)重要的作用。

1.6 琥珀《本草綱目》中提及琥珀能安五臟、定魂魄、消瘀血、通五淋、壯心明目、止痛安神，用于治療心神不寧、失眠多夢、癲癇、經(jīng)閉、小便澀痛、瘀血等病。生活中也可用琥珀沖茶，起到鎮(zhèn)靜安神的作用[29-30]。其主要成分琥珀酸具有明顯的中樞抑制作用，能減少正常大鼠的自主活動(dòng)，縮短入睡時(shí)程，延長睡眠時(shí)間[31]，這些特性表明琥珀對(duì)改善睡眠和舒緩神經(jīng)系統(tǒng)有一定的潛在益處。

1.7 朱砂 朱砂，廣泛應(yīng)用于失眠、心悸、癲癇、驚風(fēng)等疾病的治療。朱砂中含硫化汞，不溶于水，在體內(nèi)也不易被吸收，但若大劑量或長時(shí)間服用，可引起中毒反應(yīng)[32-33]。故臨床上多配伍其他中藥一起服用，控制用量和使用時(shí)間，確保用藥安全性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[34-35]，朱砂能抑制由苯丙胺導(dǎo)致的小鼠興奮及戊四氮引起的驚厥反應(yīng)，提高水合氯醛的催眠作用，協(xié)同戊巴比妥鈉作用增加小鼠的睡眠率，縮短睡眠潛伏期，延長睡眠時(shí)間，表明朱砂對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的抑制作用。

1.8 珍珠 珍珠具有安神定驚、明目去翳、解毒生肌的功效，用于治療驚悸失眠、驚風(fēng)癲癇等病，臨床常以細(xì)粉形式入藥[36-37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[38]，珍珠粉可顯著升高小鼠腦內(nèi)抑制劑性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、5-羥吲哚乙酸的含量，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）的含量，還能調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素水平[39-40]。提示珍珠粉可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)和HPA 軸激素分泌發(fā)揮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。

2 含礦物類中藥的復(fù)方制劑治療失眠的應(yīng)用

臨床上應(yīng)用礦物類中藥常以復(fù)方的形式治療失眠，通過多成分、多靶點(diǎn)之間的協(xié)同作用，減輕單一成分產(chǎn)生的不良反應(yīng)，以發(fā)揮更高的療效。通過查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)很多經(jīng)典湯劑或中成藥（含礦物類中藥）在治療失眠時(shí)已取得顯著的臨床效果，以下介紹的復(fù)方制劑已通過臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)明確其有效性及作用機(jī)制。

2.1 柴胡加龍骨牡蠣湯 柴胡加龍骨牡蠣湯，用于治療多種情況引起的失眠，如圍絕經(jīng)期失眠、糖尿病相關(guān)失眠、抑郁所致失眠等。方中龍骨、牡蠣作為臣藥，發(fā)揮重鎮(zhèn)安神作用，主要化學(xué)成分為無機(jī)元素，包括碳酸鈣、磷酸鈣、氧化鎂等。當(dāng)代人常因氣機(jī)不暢，情緒抑郁，郁而化火，擾亂心神，最終導(dǎo)致失眠。此湯劑對(duì)肝郁化火型失眠有很好的療效，能顯著延長睡眠時(shí)間。對(duì)樞機(jī)不利型失眠，能改善睡眠質(zhì)量和情緒狀態(tài)[40-43]，治療后有效率較高，且未出現(xiàn)反彈情況。由此可見，柴胡加龍骨牡蠣湯有助于改善失眠癥狀，發(fā)揮其疏肝解郁、清肝泄火、安神助眠的作用。

其發(fā)揮抗失眠作用主要通過升高大鼠腦中5-HT 含量，降低多巴胺、NE 含量[44]；抑制單胺氧化酶-A 活力，降低丙二醛、超氧化物歧化酶水平[45]；降低腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平，從而降低對(duì)HPA 軸的興奮性[46]，說明柴胡加龍骨牡蠣湯能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激因子的表達(dá)、影響HPA 軸激素的分泌，以達(dá)到促進(jìn)睡眠的效果。

2.2 朱砂安神丸 朱砂安神丸，臨床用于治療心神煩亂、失眠多夢、驚悸不寧等疾病[47]。方中朱砂為君藥，質(zhì)重性寒，專入心經(jīng)，發(fā)揮重鎮(zhèn)安神、清火除煩的作用。朱砂中含硫化汞，具有一定毒性，需嚴(yán)格控制用量。該藥能延長陰虛火旺型失眠、慢性失眠、頑固性失眠患者的睡眠時(shí)間，還能顯著改善維持性血液透析患者的輕度入睡困難[48-49]。有研究顯示[50]，120 例失眠患者服用朱砂安神丸后，治療總有效率明顯升高，不良反應(yīng)較少，表明朱砂安神丸對(duì)失眠患者產(chǎn)生積極的治療效果，且相對(duì)安全。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)相關(guān)，通過降低大鼠腦內(nèi)5-HT、NE 的含量，提高GABA 含量，來縮短大鼠覺醒時(shí)間，延長總睡眠時(shí)間和睡眠周期時(shí)間[51-52]，最終改善失眠狀態(tài)，緩解癥狀。

2.3 桂枝甘草龍骨牡蠣湯 桂枝甘草龍骨牡蠣湯來源于張仲景的《傷寒雜病論》，方中龍骨、牡蠣為佐藥，能重鎮(zhèn)潛斂、安神定悸，令神志安靜而煩躁可解。此方作為治療煩躁型失眠的經(jīng)典方，常用于女性更年期失眠，能改善睡眠質(zhì)量，提高睡眠效率，且減少患者血清中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸、多巴胺）的含量、增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（GABA，5-HT）的含量[53]，通過糾正人體神經(jīng)遞質(zhì)的代謝紊亂，發(fā)揮抗失眠作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[54]，該方能調(diào)節(jié)陽虛型失眠大鼠腦中NE、5-HT 的含量，效果與西藥氯硝西泮相當(dāng)，顯示良好的治療作用。

2.4 磁朱丸 磁朱丸，具有攝納浮陽、重鎮(zhèn)安神的功效，用于治療頑固性失眠。方中磁石和朱砂分別為君藥和臣藥，能鎮(zhèn)驚安神、補(bǔ)腎陰、清心火[55]。有研究采用磁朱丸結(jié)合參松養(yǎng)心膠囊治療失眠患者，與阿普唑侖治療相比，結(jié)果表明磁朱丸聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于阿普唑侖組，且不良反應(yīng)少，藥物依賴作用不顯著[56]，這正體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療失眠的獨(dú)特優(yōu)勢。藥理實(shí)驗(yàn)顯示，磁朱丸可延長失眠大鼠的慢波睡眠期（Ⅱ期）和快動(dòng)眼睡眠期，從而延長睡眠時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量[57-58]。

2.5 天王補(bǔ)心丹 天王補(bǔ)心丹由人參、茯苓、朱砂等中藥組成，具有滋陰清熱、養(yǎng)血安神之功效，用于治療陰虛血少型、陰虛火旺型失眠[59-60]。其中朱砂作為佐藥，能鎮(zhèn)心安神，以治其標(biāo)。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示[61]，天王補(bǔ)心丹適用于不同年齡段的失眠患者，能顯著縮短入睡時(shí)間，提高日間功能，相比于西藥治療，安全性更高，不良反應(yīng)更少。

天王補(bǔ)心丹能降低大鼠炎癥因子白介素-21、外周血核因子-κB、腫瘤壞死因子-α 的水平；提高超氧化物歧化酶與谷胱甘肽過氧化物酶的活性、降低丙二醛表達(dá)；還能調(diào)節(jié)海馬組織中凋亡因子的水平[62-65]，說明天王補(bǔ)心丹通過抗炎、抗氧化、抗凋亡途徑來發(fā)揮安神作用。

3 小結(jié)

失眠是臨床上常見且難治愈的疾病，西藥治療失眠療效顯著，但長期用藥存在諸多問題。中醫(yī)藥治療失眠具有作用溫和、療效佳、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢。合理利用有效且無依賴性的安神類中藥，已獲得很好的臨床效果，特別是一些礦物藥尤為重要。為響應(yīng)國家發(fā)展中醫(yī)藥的號(hào)召——“研發(fā)生產(chǎn)更多適合中國人生命基因傳承和身體素質(zhì)特點(diǎn)的‘中國藥’”，可以研發(fā)新型礦物類中成藥治療失眠，但對(duì)于現(xiàn)有的研究，存在許多問題有待進(jìn)一步解決。1）缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：對(duì)礦物類中藥的臨床研究多為臨床觀察，樣本量較少，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的陽性對(duì)照。2）作用機(jī)制闡釋不深入：對(duì)作用機(jī)制的研究缺乏系統(tǒng)的探討，各藥物作用機(jī)制之間的相互聯(lián)較少，對(duì)于個(gè)體的整體認(rèn)識(shí)仍比較淺顯，需深入挖掘。3）缺少對(duì)礦物類中藥的質(zhì)控研究：缺乏對(duì)礦物類中藥的質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化研究，以確保其安全性和有效性。4）科研支持不足：對(duì)礦物類中藥的科學(xué)研究支持力度不大，包括對(duì)藥理學(xué)、藥效學(xué)及臨床應(yīng)用的深入研究，應(yīng)明確其在失眠治療中的具體作用及潛在的不良反應(yīng)。今后需對(duì)礦物藥開展更多研究，結(jié)合礦物藥及失眠疾病的特點(diǎn)進(jìn)行合理優(yōu)化，充分開發(fā)和利用礦物藥資源。