組織相容性復(fù)合體Ⅰ類相關(guān)基因A抗體監(jiān)測在腎移植術(shù)后急性及慢性排斥反應(yīng)中意義

張菁菁, 曹新嶺, 熱衣漢·西里甫, 米克熱衣·艾孜買提,黃 敏, 黃 萱, 李素華, 劉 健

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.腎臟疾病中心腎病一科;2.消化血管外科中心 肝臟·腹腔鏡外科,新疆 烏魯木齊 830011

腎移植是目前治療腎功能衰竭的重要手段之一,但受者對供腎的急性排斥反應(yīng)仍然難以避免,是腎移植術(shù)后的常見并發(fā)癥,同時也可能引起慢性排斥反應(yīng)及移植腎功能喪失[1-2]。有研究報道,腎移植術(shù)后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的機制較為復(fù)雜,細胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫機制均參與此過程[3]。除人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)抗體外,組織相容性復(fù)合體Ⅰ類相關(guān)基因A(major histocompatibility complex class I chain-related gene A,MICA)抗體也參與機體的體液性排斥反應(yīng)。在組織配型合適、HLA抗體陰性時,腎移植患者仍可能出現(xiàn)排斥反應(yīng),說明非HLA抗體也會對排斥反應(yīng)及移植腎功能喪失產(chǎn)生明顯影響[4-5]。有研究報道,MICA抗體對移植腎存活狀態(tài)的影響與HLA抗體的作用相似,腎移植患者術(shù)前應(yīng)積極進行MICA抗體檢測[6-7]。本研究旨在探討MICA抗體監(jiān)測對腎移植患者術(shù)后急性及慢性排斥反應(yīng)的預(yù)測價值?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2019年1月至2022年8月收治的96例腎移植患者為研究對象。納入標(biāo)準:首次接受同種異體腎移植;年齡>18歲;腎移植術(shù)前經(jīng)檢測供者與受者的組織配型合適,受者HLA抗體陰性。排除標(biāo)準:因外科、藥物、急性腎小管壞死等因素造成腎移植術(shù)后腎功能損傷者;隨訪期間接受再次腎移植或多器官聯(lián)合移植者;伴有嚴重心血管疾病或肝功能障礙者;伴惡性腫瘤者;嚴重過敏體質(zhì)者。其中,男性56例,女性40例;年齡33～67歲,平均年齡(46.11±6.94)歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 免疫抑制方案 腎移植術(shù)前3 d開始進行誘導(dǎo)治療:口服他克莫司與嗎替麥考酚酯,他克莫司起始劑量0.1 mg/(kg·d),分為2次;嗎替麥考酚酯1.5 g/d,分為2次。腎移植術(shù)前1 d,常規(guī)給予甲潑尼龍250 mg+抗人胸腺細胞免疫球蛋白100 mg;術(shù)中開放移植腎血流前及術(shù)后第1、2天,給予甲潑尼龍500 mg+抗人胸腺細胞免疫球蛋白100 mg。術(shù)后第3～5 天,給予甲潑尼龍250 mg(逐漸減至40 mg)+抗人胸腺細胞免疫球蛋白100 mg。免疫抑制方案:他克莫司[起始劑量0.1 mg/(kg·d)]+嗎替麥考酚酯(1.5 g/d)+潑尼松(10 mg/d)維持治療。可根據(jù)患者血藥濃度、體質(zhì)量、肝腎功能指標(biāo)、移植后時間等調(diào)整免疫抑制劑用量。

1.2.2 血清MICA抗體檢測 分別于腎移植術(shù)前及術(shù)后第1、3、6、12個月,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清MICA抗體。MICA抗體陽性:吸光度值≥8分[8]。

1.2.3 排斥反應(yīng)的判定 急性排斥反應(yīng)的判定標(biāo)準[9]:腎移植術(shù)后隨訪半年內(nèi)出現(xiàn)尿量減少、血肌酐升高、移植腎區(qū)腫脹、超聲檢查異常;參照Banff 2007分類標(biāo)準經(jīng)組織病理學(xué)診斷為急性排斥反應(yīng)。慢性排斥反應(yīng)的判定標(biāo)準[10]:受者腎移植術(shù)后隨訪半年以上出現(xiàn)血壓、蛋白尿、血尿素氮和血肌酐輕至中度升高;超聲檢測可見移植腎體積縮小,血管阻力指數(shù)增大;參照Banff 2007分類標(biāo)準排除急性排斥反應(yīng)、腎炎復(fù)發(fā)、急性鈣調(diào)磷酸酶抑制劑中毒等特征性病理改變,呈非特異性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化,動脈內(nèi)膜可見向心性纖維性增厚,伴平滑肌增生和單核細胞浸潤等病理改變。出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者均給予抗排斥治療[11]:停用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑,給予甲潑尼龍沖擊治療,同時配合丹參、前列地爾及保腎治療。沖擊治療結(jié)束后,調(diào)整患者口服免疫抑制劑方案:鈣神經(jīng)蛋白抑制劑減半,增加嗎替麥考酚酯用量,繼續(xù)原免疫抑制劑治療;鈣神經(jīng)蛋白抑制劑減半,采用西羅莫司+嗎替麥考酚酯+鈣神經(jīng)蛋白抑制劑+潑尼龍治療;停用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑,采用西羅莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼龍治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于腎移植術(shù)前及術(shù)后第1、3、6、12個月,記錄患者血清MICA抗體陽性率。記錄患者術(shù)后急性及慢性排斥反應(yīng)發(fā)生情況。比較不同術(shù)后急性及慢性排斥反應(yīng)發(fā)生情況患者血清MICA抗體陽性率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料用例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清MICA抗體動態(tài)監(jiān)測結(jié)果 96例腎移植患者中,術(shù)前血清MICA抗體陽性率為14.58%(14/96);術(shù)后第12個月,血清MICA抗體總陽性率為25.00%(24/96)。見表1。

表1 血清MICA抗體動態(tài)監(jiān)測結(jié)果

2.2 不同術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況患者血清MICA抗體陽性率比較 根據(jù)是否發(fā)生急性排斥反應(yīng)將患者分為發(fā)生急性排斥反應(yīng)組(n=12)與未發(fā)生急性排斥反應(yīng)組(n=84)。發(fā)生急性排斥反應(yīng)組患者血清MICA抗體陽性率為66.67%(8/12),高于未發(fā)生急性排斥反應(yīng)組的19.05%(16/84),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不同術(shù)后慢性排斥反應(yīng)發(fā)生情況患者血清MICA抗體陽性率比較 根據(jù)是否發(fā)生慢性排斥反應(yīng)將患者分為發(fā)生慢性排斥反應(yīng)組(n=16)與未發(fā)生慢性排斥反應(yīng)組(n=80)。發(fā)生慢性排斥反應(yīng)組患者的血清MICA抗體陽性率為62.50%(10/16),高于未發(fā)生慢性排斥反應(yīng)組的17.50%(14/80),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

有研究報道,出現(xiàn)排斥反應(yīng)患者的移植腎組織中均出現(xiàn)MICA基因表達,而正常腎組織中沒有MICA基因表達[12]。另有研究報道,雖然大多數(shù)發(fā)生排斥反應(yīng)的腎移植受體會產(chǎn)生HLA抗體,但部分不產(chǎn)生HLA抗體卻發(fā)生排斥反應(yīng)的受者中有1/3以上存在MICA抗體,提示MICA抗體與腎移植術(shù)患者的排斥反應(yīng)之間存在一定關(guān)聯(lián)[13-14]。

本研究結(jié)果顯示,96例腎移植患者中,術(shù)前血清MICA抗體陽性率為14.58%(14/96);術(shù)后第12個月,血清MICA抗體陽性率為25.00%(24/96);術(shù)后1個月內(nèi)即檢測到血清MICA抗體陽性。以上結(jié)果提示,腎移植術(shù)后早期即會發(fā)生血清MICA抗體陽性,應(yīng)積極檢測血清MICA抗體情況。MICA屬于非經(jīng)典組織相容性復(fù)合體Ⅰ類樣分子,目前抗MICA抗體的產(chǎn)生途徑尚不明確,可能存在天然的致敏途徑,且可能包含IgM與IgG兩種免疫球蛋白類型[15]。有研究報道,在懷疑有排斥反應(yīng)或腎功能不穩(wěn)定的情況下,可積極進行MICA抗體檢測并同步檢測HLA抗體等,可為腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)測提供重要參考信息[16]。本研究結(jié)果顯示,發(fā)生急性排斥反應(yīng)組患者血清MICA抗體陽性率高于未發(fā)生急性排斥反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);發(fā)生慢性排斥反應(yīng)組患者的血清MICA抗體陽性率高于未發(fā)生慢性排斥反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這提示,血清MICA抗體陽性患者更容易發(fā)生急、慢性排斥反應(yīng)。分析其原因可能為,MICA是一種在內(nèi)皮細胞、上皮細胞、單核細胞上表達的糖蛋白抗原,與移植免疫之間存在密切關(guān)系。有研究報道,腎移植術(shù)后第2～4周是發(fā)生急性排斥反應(yīng)的高峰期,且患者多在術(shù)后1周內(nèi)腎功能恢復(fù)過程中即可檢出MICA抗體,但此時抗體濃度較低,之后會逐漸升高,并在達到較高水平后1周左右引發(fā)急性排斥反應(yīng);急性排斥反應(yīng)通?？山?jīng)抗排斥治療后逆轉(zhuǎn),血肌酐水平下降、腎功能逐漸恢復(fù),MICA抗體水平也會逐漸降低[17-18]。MICA抗體水平變化通常較排斥反應(yīng)更早出現(xiàn),對排斥反應(yīng)有一定的預(yù)警作用,因此積極動態(tài)監(jiān)測MICA抗體有利于排斥反應(yīng)的早期預(yù)測。有研究報道,急性排斥反應(yīng)發(fā)生后對腎功能穩(wěn)定性的持續(xù)影響是造成慢性排斥反應(yīng)的主要原因[19]。MICA抗體與移植腎慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率及其長期存活率均有密切關(guān)系,在HLA抗體陰性、配型良好的情況下,MICA抗體成為腎移植術(shù)后移植腎存活的影響因素之一[20]。

綜上所述,血清MICA抗體陽性的腎移植患者更容易發(fā)生急性及慢性排斥反應(yīng),術(shù)前積極檢測血清MICA抗體并于術(shù)后對其進行動態(tài)監(jiān)測可為急性及慢性排斥反應(yīng)的預(yù)測提供重要參考信息。