罕見(jiàn)重度肥胖少女子宮內(nèi)膜不典型增生1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

尚丹丹 李麗 曹璋 張麗麗 周超

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，濱州 256603；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，濱州 256603

子宮內(nèi)膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）是女性常見(jiàn)子宮內(nèi)膜疾病，多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，但隨著生活方式的改變，發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)［1］。EAH主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多及陰道異常分泌物（黃色水樣或漿液血性白帶），少部分患者可出現(xiàn)疼痛，子宮大小一般正常［2］。EAH是子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）的癌前病變，早期EC患者若積極配合治療5年生存率可高達(dá)95%，若進(jìn)展到晚期，5年生存率僅為14%［3］。2022年9月28日，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治1例16歲EAH患者，現(xiàn)將該患者病例資料報(bào)道如下并行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

臨床資料

1.基本情況及檢查

患者，女，16歲。因“陰道大量流血4 d”入院。平素月經(jīng)不規(guī)律，周期30～60 d，經(jīng)期7 d，經(jīng)量時(shí)多時(shí)少，未系統(tǒng)診治。本次月經(jīng)來(lái)潮，量多，色鮮紅，伴大量血凝塊，無(wú)爛肉樣組織，伴頭痛、頭暈，不能耐受，遂于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診就診，行頭顱CT平掃檢查，未見(jiàn)明顯異常，后收入婦科病房。婚育史：未婚未育，否認(rèn)性生活史。家族史：獨(dú)生女，父母非近親結(jié)婚，均體健，無(wú)家族遺傳史。

入院查體：體溫37.4 ℃，心率96次/min，呼吸：23次/min，血壓128/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，體質(zhì)量168.5 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）61.89 kg/m2，輪椅入室，表情淡漠，查體欠合作。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白39 g/L，血小板計(jì)數(shù)54×109/L。婦科彩超提示子宮內(nèi)膜厚約2.3 cm。

初步診斷：1.異常子宮出血；2.子宮內(nèi)膜增厚；3.重度貧血；4.血小板減少癥；5.重度肥胖。

2.診療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)輔助檢查：心臟彩超提示左心增大；胸部CT提示雙肺纖維灶，左肺結(jié)節(jié)灶，考慮增殖灶，雙肺胸膜局限性增厚；腹部CT提示子宮密度欠均勻，盆腔鈣化灶。檢驗(yàn)結(jié)果：空腹胰島素64.27 mIU/L，總蛋白61.8 g/L，白蛋白37 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56.60 U/L，尿酸495.6 μmol/L，鉀3.38 mmol/L，鈉129.13 mmol/L，鈣2.17 mmol/L，血糖5.26 mmol/L，促卵泡生成素2.78 IU/L，促黃體生成素4.88 IU/L，雌二醇153 pmol/L，垂體泌乳素332 mIU/L，孕酮1.03 nmol/L，睪酮1.71 nmol/L，皮質(zhì)醇409.00 nmol/L，血β-HCG陰性，余未見(jiàn)明顯異常?；颊叽嬖谑а载氀o予靜脈輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞糾正貧血，并給予卡絡(luò)磺鈉、云南白藥、咖啡酸片對(duì)癥止血治療?？紤]患者肥胖，暫未給予雌孕激素，擬待貧血糾正后，給予雌孕激素藥物調(diào)整月經(jīng)治療?？紤]患者合并血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病，請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診提示不排除免疫性血小板減少性紫癜合并失血性貧血和Prader-Willi綜合征，完善免疫九項(xiàng)、抗核抗體、抗心磷脂抗體均未見(jiàn)明顯異常，建議完善骨髓穿刺術(shù)及相關(guān)染色體及基因檢查，但因患者重度肥胖無(wú)法行骨髓穿刺術(shù)且家屬拒絕行染色體及基因檢查，故繼續(xù)原治療方案對(duì)癥治療。

入院第3天復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白60 g/L，血小板計(jì)數(shù)41×109/L。入院第4天給予肌注黃體酮40 mg qd，口服戊酸雌二醇片2 mg q6h。第5天復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白71 g/L，血小板計(jì)數(shù)60×109/L，復(fù)查彩超提示子宮內(nèi)膜厚約2.0 cm，回聲不均勻。治療過(guò)程中患者陰道流血逐漸減少。雌孕激素用藥第10天血止，停止雌孕激素用藥。停藥第4天開(kāi)始出現(xiàn)少量陰道流血，并逐漸增多，到停藥第7天，陰道流血量大于正常月經(jīng)量，伴頭痛，復(fù)查顱腦CT未見(jiàn)明顯異常，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白59g/L，血小板計(jì)數(shù)34×109/L，血小板較前明顯下降，再次請(qǐng)血液內(nèi)科會(huì)診后遵會(huì)診意見(jiàn)給予地塞米松40 mg/d靜脈輸注4 d，重組人血小板生成素30 000 IU/d皮下注射4 d，繼續(xù)給予輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞、去白細(xì)胞單采血小板對(duì)癥治療，陰道流血逐漸減少?；颊咴谠浩陂g分別于第1天4 U、第2天2.5 U、第3天3 U、第5天3 U、第8天3 U、第9天4 U、第20天1 U、第22天2 U給予靜脈輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞共22.5 U；分別于第6天、第22天、第23天行靜脈輸注去白細(xì)胞單采血小板1個(gè)單位治療量糾正貧血及提升血小板治療。

經(jīng)過(guò)一系列的止血、糾正貧血及調(diào)整月經(jīng)治療后，患者病情穩(wěn)定，陰道流血量較前減少，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白66 g/L，血小板計(jì)數(shù)40×109/L；彩超提示子宮內(nèi)膜厚約2.0 cm?？紤]患者病情穩(wěn)定，復(fù)查彩超提示內(nèi)膜仍較厚，經(jīng)充分溝通取得患者及家屬同意并簽署手術(shù)知情同意書(shū)，排除手術(shù)禁忌后于2022年10月20日在靜脈麻醉下行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病損電切術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：宮頸管內(nèi)雜亂息肉樣贅生物，蒂部位于宮頸管內(nèi)口及宮腔，子宮內(nèi)膜海草樣雜亂增厚，宮頸管松弛、膨?qū)m不滿意，子宮腔輪廓顯示不清、雙側(cè)輸卵管開(kāi)口不可見(jiàn)，切除雜亂增厚內(nèi)膜組織，送常規(guī)病理。術(shù)后復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白73 g/L，血小板計(jì)數(shù)61×109/L。術(shù)后病理：（宮腔）送檢內(nèi)膜組織內(nèi)膜腺體結(jié)構(gòu)排列紊亂，腺體上皮異性增生呈復(fù)層，部分區(qū)腺體鱗化，結(jié)合臨床，符合EAH（圖1）。

圖1 患者，女，16歲，術(shù)后病理：（宮腔）送檢內(nèi)膜組織內(nèi)膜腺體結(jié)構(gòu)排列紊亂，腺體上皮異性增生呈復(fù)層，部分區(qū)腺體鱗化，結(jié)合臨床，符合子宮內(nèi)膜不典型增生。A：HE染色 10×20；B：HE染色 10×10

術(shù)后診斷：1.EAH；2.異常子宮出血；3.中度貧血；4.血小板減少癥；5.重度肥胖；6.Prader-Willi綜合征待排；7.免疫性血小板減少性紫癜待排；8.胰島素抵抗；9.高尿酸血癥。術(shù)后給予抗感染、糾正貧血、提升血小板等對(duì)癥治療。將上述病情告知患者及家屬，要求自動(dòng)出院并于上級(jí)醫(yī)院就診?；颊叱鲈汉笥谏綎|大學(xué)齊魯醫(yī)院就診，給予雌孕激素（具體不詳）口服治療3個(gè)月后停藥，停藥后月經(jīng)不規(guī)律，周期60～90 d，經(jīng)期5～7 d，電話隨訪1年，患者月經(jīng)至今仍不規(guī)律，余未見(jiàn)明顯不適，未能維持減重，未定期門(mén)診復(fù)查。

討論

EAH為常見(jiàn)的子宮內(nèi)膜疾病，是EC的癌前病變，但此病多見(jiàn)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的中老年婦女，青少年女性屬罕見(jiàn)。

1.高危因素

本例患者典型特征為重度肥胖合并胰島素抵抗。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與EC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，高達(dá)81%的EC患者合并肥胖，BMI值越大即EC的患病風(fēng)險(xiǎn)越高，且超重者和肥胖者的EC患病風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人群的2.45倍和3.50倍［4］。另有學(xué)者認(rèn)為，肥胖患者機(jī)體內(nèi)往往存在糖脂代謝異常，即易合并高血糖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗以及高胰島素血癥［5］。李冬冬等［6］研究發(fā)現(xiàn)，合并肥胖的患者往往在年輕時(shí)便被診斷出EAH甚至EC，但該研究認(rèn)為肥胖并不是EC遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。然而，青春期肥胖女性在絕經(jīng)后發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)是非肥胖女性的1.56倍［7］。所以有計(jì)劃降低體質(zhì)量或維持健康的體質(zhì)量能明顯降低EAH及EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善患者預(yù)后［8］。本例患者屬重度肥胖，入院后制定營(yíng)養(yǎng)減重方案，并指導(dǎo)其健康飲食，在院期間體質(zhì)量減輕約10 kg，但出院后隨訪1年期間未能維持減重。

2.診斷方式

分段診刮是診斷EAH及EC最常用的取樣方法，但其為盲視手術(shù)，且早期病灶范圍小而局限，存在約25%的盲區(qū)，所以有取樣失敗的可能［9］。另有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)宮腔鏡檢查診斷子宮內(nèi)膜病變病理類型的符合率較高，尤其是通過(guò)宮腔鏡檢出黏膜下子宮肌瘤以及子宮內(nèi)膜息肉的準(zhǔn)確率最高，同時(shí)可以通過(guò)宮腔內(nèi)可視化聯(lián)合病理結(jié)果有效地排除EC，特異度極高，但是宮腔鏡在EAH的診斷中符合率較低，所以該研究學(xué)者認(rèn)為宮腔鏡檢查術(shù)存在一定的漏診率［10］。子宮內(nèi)膜病變的宮腔鏡切除可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)黏連，從而惡化因肥胖、多囊卵巢綜合征或慢性無(wú)排卵等產(chǎn)科結(jié)局不佳患者的生育能力。宮腔黏連是子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷的結(jié)果，可能在子宮的相對(duì)壁產(chǎn)生宮腔黏連帶，是宮腔鏡手術(shù)的主要長(zhǎng)期并發(fā)癥［11］?？紤]該患者年輕未孕且無(wú)性生活史，充分取得患者及家屬知情同意后才實(shí)施手術(shù)。在臨床工作中，宮腔鏡檢查能夠直觀觀察宮腔內(nèi)膜及完整獲取可疑標(biāo)本，在聯(lián)合病理組織鏡下觀察方式下提高了診斷的準(zhǔn)確性。

3.治療方式

目前，對(duì)于年輕EAH及Ⅰa1期EC患者實(shí)施手術(shù)治療會(huì)使患者失去生育機(jī)會(huì)，若保留生育能力，往往選擇孕激素療法［12］。臨床上常用的有醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮和左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，研究學(xué)者普遍認(rèn)為保守治療方式往往適用于具有強(qiáng)烈生育意愿的早期EC患者，治療人群較為局限［13］。Shikeli等［14］研究發(fā)現(xiàn)，BMI≥30 kg/m2的肥胖EC患者在保守治療完全緩解后的復(fù)發(fā)率更高。李雪茹等［15］研究同樣發(fā)現(xiàn)肥胖是保留生育功能治療的EC患者完全緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，BMI＜28 kg/m2保留生育功能治療的EC患者更易達(dá)到完全緩解與妊娠，但并未發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)其復(fù)發(fā)的影響。因此，有生育需求的EAH及EC患者在保留生育功能治療的同時(shí)應(yīng)重視體質(zhì)量管理，制定個(gè)體化體質(zhì)量管理方案并注意減重維持。

4.病例總結(jié)

本例患者年僅16歲且BMI數(shù)值高達(dá)61.89 kg/m2，以陰道不規(guī)則流血直至大出血為首發(fā)癥狀就診，查閱大量文獻(xiàn)并未見(jiàn)如此低齡且合并重度肥胖EAH的病例報(bào)道，故該患者病情較為罕見(jiàn)且復(fù)雜，較難診治。該患者自發(fā)病以來(lái)反復(fù)陰道大量流血，血紅蛋白多次報(bào)危急值且合并血小板減少，但在治療初期因考慮患者過(guò)度肥胖，暫未給予激素類藥物，首先給予輸血、口服補(bǔ)血藥糾正貧血，但治療效果欠佳。入院第4天開(kāi)始使用大劑量雌孕激素沖擊治療，用藥10 d才達(dá)到止血的目的，但停藥后再次出現(xiàn)大量陰道流血，且期間多次復(fù)查彩超內(nèi)膜厚度均提示約2 cm，考慮器質(zhì)性病變可能，待生命體征穩(wěn)定且各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)改善后，反復(fù)告知患者及家屬病情及征得患者及家屬知情同意后，行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病損電切術(shù)。術(shù)中宮腔內(nèi)組織送病理活檢，病理回報(bào)EAH，雖然該患者具有重度肥胖、胰島素抵抗等EC的高危因素，但由于本例患者極為年輕且否認(rèn)既往激素用藥史，病理醫(yī)師更傾向于EAH，建議上級(jí)醫(yī)院病理專家會(huì)診給出更進(jìn)一步的診斷，以免漏診及誤診。此外，該患者血小板減少性紫癜合并失血性貧血和Prader-Willi綜合征診斷不明確，且查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)并未見(jiàn)此兩種疾病與EAH具有相關(guān)性的報(bào)道。

EAH及EC呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，很多年輕女性之所以延誤診斷和治療而發(fā)生EC，主要總結(jié)為以下幾方面因素：⑴EC是生長(zhǎng)在子宮腔內(nèi)的惡性腫瘤［16-17］，主要通過(guò)刮宮或?qū)m腔鏡檢查才能發(fā)現(xiàn)，尤其是年輕未婚患者及家屬常常因難以接受有創(chuàng)操作而拒絕，導(dǎo)致疾病延誤診斷。⑵因患者年輕，經(jīng)常被缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生診斷為“功能失調(diào)性子宮出血”“月經(jīng)不調(diào)”“宮寒”等，長(zhǎng)期不規(guī)范治療而延誤病情。⑶患者及家屬因沒(méi)有引起重視而延誤病情。⑷部分青春期功能失調(diào)性子宮出血的年輕患者因擔(dān)心藥物不良反應(yīng)問(wèn)題而拒絕口服避孕藥。因此，告誡年輕女性若出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，尤其是合并EC高危因素，一定要盡早就診，定期監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜，遵從醫(yī)囑。最新有研究建議可通過(guò)口服復(fù)方左炔諾孕酮片配伍米非司酮降低月經(jīng)量與子宮內(nèi)膜厚度，臨床效果得到肯定［18］。特別是肥胖的年輕女性要堅(jiān)持醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)減重，并注意減重的維持。此外，本例患者在診療過(guò)程中請(qǐng)求多個(gè)科室協(xié)助診療能最大限度減少患者的誤診概率，優(yōu)化治療方案，尤其是對(duì)于副診斷的治療規(guī)范有更詳細(xì)的指導(dǎo)。同時(shí)，制定個(gè)體化治療方案，可改善部分年輕、需要保留生育能力患者的預(yù)后及妊娠結(jié)局。

近年來(lái)，廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者在降低EAH及EC病死率的同時(shí)，也關(guān)注患者的心理接受度和適應(yīng)度。隨著治療目的的改變和基礎(chǔ)研究的不斷深入，未來(lái)如何改善年輕EAH及EC患者的生育能力需要依靠更精準(zhǔn)的治療手段和更為精確的輔助診斷設(shè)備。本文通過(guò)對(duì)該例患者的診療過(guò)程進(jìn)行分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)EAH的高危因素、診斷及治療方式的認(rèn)識(shí)和理解有所提高，并提醒廣大臨床醫(yī)師在遇到類似有陰道異常出血合并子宮內(nèi)膜增厚的年輕肥胖患者要警惕EAH及EC的發(fā)生，盡早行宮腔鏡檢查及診刮術(shù)，以免漏診及誤診，延誤治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明尚丹丹：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；李麗：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)；曹璋：實(shí)施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)；張麗麗：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；周超：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)