非奈利酮與SGLT2抑制劑對(duì)2型糖尿病和/或慢性腎臟病患者心血管事件的影響

王霞 張凌云 宋守君 許宏鑫

1濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，煙臺(tái) 264000；2濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院全科，煙臺(tái) 264000

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種復(fù)雜的代謝紊亂性疾病，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐漸增加，預(yù)計(jì)到2045年，20～79歲人群的全球糖尿病患病率為12.2%（7.832億人）［1-2］。心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要危險(xiǎn)因素，而慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）可進(jìn)一步增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，除降糖外，也具有改善心臟重塑、保護(hù)腎功能、調(diào)節(jié)免疫和控制危險(xiǎn)因素的作用［5］。2022年，AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南建議，對(duì)于T2DM患者，無(wú)論是已確診的心血管疾病患者還是心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，SGLT2抑制劑都可預(yù)防因心力衰竭住院［6］。非奈利酮是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)非甾體選擇性的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），用于減少糖尿病腎病患者的腎臟和心臟損傷［7］。研究表明，非奈利酮可減少T2DM和CKD患者心血管事件的發(fā)生［8］。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，雖然SGLT2抑制劑和非奈利酮均已證實(shí)在預(yù)防T2DM和/或CKD患者心血管事件中獲益，但是將二者在T2DM和/或CKD患者心血管事件方面進(jìn)行直接比較的研究尚欠缺。筆者綜合現(xiàn)有研究進(jìn)行了網(wǎng)狀薈萃分析（network meta-analysis，NMA），評(píng)估非奈利酮和SGLT2抑制劑對(duì)T2DM和/或CKD患者心血管事件的影響，為臨床用藥提供循證依據(jù)。

資料與方法

1.檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間跨度為建庫(kù)至2023年07月03日。為保證檢索的全面性，文獻(xiàn)檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法。預(yù)先設(shè)定的主題詞為“finerenone”“sodium-glucose transporter 2 inhibitors”“diabetes mellitus， type 2”“renal insufficiency， chronic”“randomized controlled trials”，檢索文獻(xiàn)限于英文。

2.文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴患有T2DM和/或CKD的成年患者（≥18歲）；CKD的定義是腎臟損傷或腎小球?yàn)V過(guò)率下降持續(xù)＞3個(gè)月［9］。⑵隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；⑶試驗(yàn)組為非奈利酮或SGLT2抑制劑，對(duì)照組為安慰劑。⑷包括以下結(jié)局事件。主要結(jié)局是心血管事件的復(fù)合，包括以下兩個(gè)以上事件的組合，如心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)和心力衰竭住院（hospitalization for heart failure，HHF）。次要結(jié)局是個(gè)體心血管事件、全因死亡。安全性結(jié)局包括不良事件（adverse events，AE）、嚴(yán)重不良事件（serious adverse events，SAE）、高鉀血癥和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。不良事件包括癌癥、截肢、骨折、鼻咽炎、高血壓、貧血、外周水腫、腹瀉、上呼吸道感染、尿路感染、背痛、低血糖、頭暈、關(guān)節(jié)痛、支氣管炎、便秘、肺炎。嚴(yán)重不良事件包括導(dǎo)致死亡、危及生命、引起住院（或住院時(shí)間延長(zhǎng)）、造成持續(xù)的或臨床上顯著的殘疾或喪失工作能力，或被調(diào)查人員判斷為嚴(yán)重的醫(yī)療事件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴數(shù)據(jù)不全或不能獲得原文；⑵非T2DM和/或CKD患者；⑶綜述、評(píng)論、專家共識(shí)、指南、meta分析等。

3.數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具RoB 2.0分析納入的RCT的偏倚來(lái)源［10］。從以下6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：隨機(jī)化過(guò)程產(chǎn)生的偏倚、偏離預(yù)期干預(yù)措施的偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失導(dǎo)致的偏倚、結(jié)果測(cè)量的偏倚、選擇性報(bào)道結(jié)果的偏倚、整體偏倚。

4.統(tǒng)計(jì)分析

基于頻率模型，使用STATA 17.0軟件進(jìn)行NMA。根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，只納入了比較非奈利酮或SGLT2抑制劑與安慰劑的RCT，干預(yù)之間為間接比較，不存在閉環(huán)。對(duì)納入研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理：⑴運(yùn)用“network setup（）”函數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)設(shè)置；⑵運(yùn)用“network plot（）”函數(shù)繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖，若存在閉環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，不存在閉環(huán)則進(jìn)行一致性檢驗(yàn)；⑶運(yùn)用“SUCRA prob，lab（）”函數(shù)對(duì)各干預(yù)措施進(jìn)行累積概率排序，并繪制排序圖；⑷運(yùn)用“intervalplot，null（1） lab（）”函數(shù)對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行兩兩比較，繪制網(wǎng)狀森林圖；⑸運(yùn)用“netleague，lab（）sort（）”函數(shù)對(duì)各干預(yù)措施間療效進(jìn)行評(píng)估，繪制聯(lián)賽表。采用風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）評(píng)價(jià)治療效果。對(duì)于本研究中包含的二分類變量，與降低RR相關(guān)的治療被認(rèn)為是有益的。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索和納入研究

共檢索了646篇文章，共有235篇重復(fù)的文章被刪除，經(jīng)標(biāo)題、摘要和評(píng)估全文后，7篇RCT被納入本研究（圖1）。在所有納入的研究中，有6個(gè)綜合RCT和1個(gè)RCT亞組（來(lái)自EMPA-REG OUTCOME）。在EMPA-REG OUTCOME研究中，該項(xiàng)目的隨機(jī)化方案根據(jù)基線時(shí)不同臨床表型進(jìn)行分層，我們納入了尿白蛋白與肌酐比值＞300 mg/g，伴有明顯蛋白尿的數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究的亞組數(shù)據(jù)被認(rèn)為是符合隨機(jī)化的，因此仍被納入本篇NMA。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

在7項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)研究比較了非奈利酮［11-12］與安慰劑，共涉及13 026例T2DM和/或CKD患者；5項(xiàng)研究比較了SGLT2抑制劑（恩格列凈［13］、卡格列凈［14］、達(dá)格列凈［15］和索格列凈［16-17］）與安慰劑，共涉及27 156例T2DM和/或CKD患者。納入研究的特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.質(zhì)量評(píng)價(jià)和發(fā)表偏倚

在納入的RCT中，在隨機(jī)化過(guò)程產(chǎn)生的偏倚、偏離預(yù)期干預(yù)措施的偏倚、結(jié)果測(cè)量的偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚、整體偏倚方面均有不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，具體納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。本篇NMA納入文獻(xiàn)量較少，僅對(duì)主要結(jié)局（心血管復(fù)合事件）進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，用漏斗圖表示，研究幾乎對(duì)稱分布在中線兩側(cè)，無(wú)發(fā)表偏倚。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

3.結(jié)局事件

3.1.心血管復(fù)合事件 ⑴網(wǎng)絡(luò)證據(jù)：5個(gè)研究報(bào)告了心血管復(fù)合事件，圖中干預(yù)措施的樣本量決定了點(diǎn)的大小，干預(yù)措施的RCT的數(shù)量決定了線的厚度，不存在閉環(huán)，見(jiàn)圖3A。⑵NMA：對(duì)5個(gè)RCT的不同干預(yù)措施進(jìn)行比較，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，見(jiàn)圖4A。與安慰劑相比，索格列凈（RR=0.73，95%CI0.65～0.81）、卡格列凈（RR=0.76，95%CI0.65～0.88）、非奈利酮（RR=0.88，95%CI0.78～0.99）均可降低心血管復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)。與非奈利酮相比，索格列凈（RR=0.83，95%CI0.70～0.97）與較低的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，見(jiàn)圖5A。非奈利酮與SGLT2抑制劑降低心血管復(fù)合事件的累計(jì)曲線下的概率面積（surface under the cumulative ranking area，SUCRA）排序?yàn)樗鞲窳袃簦?1.4%）＞卡格列凈（69.5%）＞恩格列凈（66.4%）＞非奈利酮（31.4%）。⑶亞組分析：①為了明確T2DM合并或不合并CKD對(duì)結(jié)果的影響，我們分為2個(gè)亞組進(jìn)一步分析。在T2DM合并CKD患者中，索格列凈（RR=0.68，95%CI0.58～0.80）改善心血管復(fù)合事件最明顯。在T2DM不合并CKD患者中，索格列凈（RR=0.76，95%CI0.67～0.85）改善心血管復(fù)合事件的效果仍為最優(yōu)。因此，不論T2DM患者是否合并CKD，索格列凈均為心血管復(fù)合事件的最優(yōu)方案。②為了探究已有的心血管疾病對(duì)結(jié)果的影響，我們將T2DM合并/不合并心血管疾病患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，對(duì)于T2DM合并心血管疾病的患者來(lái)說(shuō)，索格列凈（RR=0.73，95%CI0.65～0.81）在減少心血管復(fù)合事件方面具有顯著效果。當(dāng)T2DM不合并心血管疾病時(shí)，卡格列凈和非奈利酮均能有效降低心血管復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)，二者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖3 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖。A：心血管復(fù)合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院：D：全因死亡

圖4 森林圖。A：心血管復(fù)合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院；D：全因死亡

圖5 聯(lián)賽表。A：心血管復(fù)合事件；B：心血管死亡；C：心力衰竭住院：D全因死亡；E：不良事件：F：嚴(yán)重不良事件；G：高鉀血癥；H：急性腎損害

3.2.心血管死亡 ⑴網(wǎng)絡(luò)證據(jù)：7個(gè)研究均報(bào)道了心血管死亡事件，研究之間為直接比較，不存在閉環(huán)，如圖3B。⑵NMA：對(duì)7個(gè)RCT的不同干預(yù)措施進(jìn)行比較，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，見(jiàn)圖4B。和安慰劑相比，恩格列凈（RR=0.60，95%CI0.39～0.91）可顯著降低心血管死亡事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，卡格列凈、達(dá)格列凈、非奈利酮、索格列凈在降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5B。非奈利酮和SGLT2抑制劑降低心血管死亡的SUCRA排序?yàn)槎鞲窳袃簦?2.7%）＞卡格列凈（66.1%）＞達(dá)格列凈（53.8%）＞索格列凈（36.6%）＞非奈利酮（42.9%）。

3.3.HHF ⑴網(wǎng)絡(luò)證據(jù)：3個(gè)研究涉及了HHF，網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖不存在閉環(huán)，如圖3C。⑵NMA：對(duì)3個(gè)RCT的不同干預(yù)措施進(jìn)行直接比較，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，見(jiàn)圖4C。與安慰劑相比，卡格列凈（RR=0.63，95%CI0.47～0.84）、非奈利酮（RR=0.79，95%CI0.66～0.95）均可以降低HHF的風(fēng)險(xiǎn)，二者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖5C。非奈利酮和SGLT2抑制劑降低HHF的SUCRA排序?yàn)榭ǜ窳袃簦?3.5%）＞恩格列凈（67.6%）＞非奈利酮（46.2%）。

同時(shí)，英國(guó)有一個(gè)著名而古老的法諺：“沒(méi)有犯罪意圖的行為不能構(gòu)成犯罪”。依據(jù)該法諺，精神病人沒(méi)有獨(dú)立意識(shí)，他們也不會(huì)有謀殺的故意，他們屬于無(wú)刑事能力人。這類人在法律上是不能被審判的。所以，在英國(guó)的刑事案件中，精神狀態(tài)經(jīng)常是被告方最為關(guān)注的抗辯理由。

3.4.全因死亡 ⑴網(wǎng)絡(luò)證據(jù)：5個(gè)研究提及了全因死亡事件，研究之間為直接比較，不存在閉環(huán)，如圖3D。⑵NMA：對(duì)5個(gè)RCT的不同干預(yù)措施進(jìn)行直接比較，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，見(jiàn)圖4D。與安慰劑相比，達(dá)格列凈（RR=0.69，95%CI0.54～0.89）可以降低全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。與非奈利酮相比，達(dá)格列凈降低全因死亡事件發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖5D。非奈利酮和SGLT2抑制劑降低全因死亡的SUCRA排序?yàn)檫_(dá)格列凈（90.9%）＞恩格列凈（68.0%）＞卡格列凈（61.9%）＞非奈利酮（45.6%）＞索格列凈（23.7%）。

3.5.安全性結(jié)局 與安慰劑相比，卡格列凈（RR=0.96，95%CI0.93～0.98）在改善AE發(fā)生方面有積極作用。非奈利酮和卡格列凈在改善AE發(fā)生方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.96，95%CI0.93～0.99），見(jiàn)圖5E。與安慰劑相比，卡格列凈（RR=0.91，95%CI0.84～0.99）和非奈利酮（RR=0.94，95%CI0.90～0.99）與較低的SAE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，二者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（（P＞0.05）），見(jiàn)圖5F。與非奈利酮相比，卡格列凈（RR=0.41，95%CI0.32～0.52）的高鉀血癥發(fā)生率更低，見(jiàn)圖5G。與安慰劑相比，卡格列凈、非奈利酮無(wú)顯著AKI風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖5H。

討論

本篇NMA基于7項(xiàng)RCT，其中包括33 206例患者，評(píng)估非奈利酮和SGLT2抑制劑減少T2DM和/或CKD患者心血管事件的有效性和安全性。SGLT2抑制劑包含了卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈、索格列凈（雙重SGLT抑制劑）。

結(jié)果顯示，索格列凈是降低T2DM和/或CKD患者心血管復(fù)合事件發(fā)生的最優(yōu)方案。在心血管死亡方面，恩格列凈效果最佳。卡格列凈改善HHF發(fā)生的療效最好。達(dá)格列凈可以降低全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)最優(yōu)。非奈利酮和索格列凈、恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈在AE、SAE、AKI的安全性方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與SGLT2抑制劑相比，非奈利酮高鉀血癥發(fā)生率較高。

多項(xiàng)研究表明，SGLT2抑制劑可以降低T2DM和CKD患者心血管復(fù)合事件的發(fā)生率［18-20］。SGLT2抑制劑可以抑制腎臟葡萄糖重吸收、早期利鈉，進(jìn)而降低血容量、改善血流動(dòng)力學(xué)、改善血管功能、降低血壓，從而改善T2DM患者的心血管預(yù)后［21-22］。研究表明，無(wú)論T2DM患者是否具有心血管疾病病史，SGLT2抑制劑治療均可降低HHF和腎臟病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［23］。

索格列凈，也被稱為L(zhǎng)X4211，可抑制SGLT1和SGLT2。在人類中，SGLT2的選擇性比SGLT1高20倍，其IC50（引起最大抑制一半的濃度）分別為0.001 8 μM和0.036 0 μM［24］。索格列凈抑制SGLT2的有效性與選擇性與達(dá)格列凈和卡格列凈相似，但其SGLT1抑制作用卻為后者的10倍［25］。雖然SGLT2幾乎完全局限于腎臟，但SGLT1在腸道、心臟、骨骼肌中均有表達(dá)［26］。本研究發(fā)現(xiàn)，索格列凈對(duì)T2DM和/或CKD患者的心血管復(fù)合事件改善最顯著，考慮與索格列凈SGLT1/SGLT2雙重抑制有關(guān)。其具體機(jī)制還需更多的大型RCT研究進(jìn)一步深入探究。

卡格列凈可以有效緩解糖尿病心肌病小鼠心臟功能的損傷，包括緩解心肌纖維斷裂、炎癥，減少膠原纖維沉積和線粒體結(jié)構(gòu)紊亂，還可降低線粒體膜電位［27］。作為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑，據(jù)報(bào)道，與其他SGLT2抑制劑相比，卡格列凈在預(yù)防HHF方面最有效［18，28］。

對(duì)于減少心血管死亡，恩格列凈是最優(yōu)方案；恩格列凈通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad途徑和激活Nrf2/ARE信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制氧化應(yīng)激和纖維化，減少心臟損害［29］。藥理學(xué)方面，SGLT2抑制劑這類藥物有相同的母核，但側(cè)鏈取代基存在差異。因此，SGLT2抑制劑在心血管方面的不同影響可能與其結(jié)構(gòu)差異相關(guān)。

與之前薈萃分析結(jié)果一致，SGLT2抑制劑可以降低全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［30-31］，其中達(dá)格列凈為最優(yōu)方案。研究表明，達(dá)格列凈治療12周可顯著改善患者心血管癥狀和運(yùn)動(dòng)功能，并且在慢性心力衰竭患者中耐受性良好［32］。

非奈利酮可以抑制心臟、腎臟和脈管系統(tǒng)中的炎癥和纖維化［8］。FIDELIO-DKD試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在T2DM和晚期CKD患者中，與安慰劑相比，非奈利酮在心血管方面的益處在應(yīng)用早期（最早1個(gè)月）就可以展現(xiàn)［33］。非奈利酮的心血管益處主要是可以減少HHF［34-35］。無(wú)論既往是否有心力衰竭病史，非奈利酮均可減少T2DM和CKD患者新發(fā)心力衰竭并改善其他心力衰竭結(jié)局［36］。在機(jī)制方面，巨噬細(xì)胞在面對(duì)促炎刺激時(shí)，鹽皮質(zhì)激素受體通過(guò)c-Jun氨基末端激酶和原癌基因c-FOS磷酸化發(fā)出信號(hào)［37］。MRA通過(guò)強(qiáng)大的抗炎和抗纖維化功能來(lái)保護(hù)心腎功能［38］。非奈利酮是第3代高選擇性非甾體類MRA，它顯著降低了心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。高鉀血癥在MRA治療后很常見(jiàn)［39］，由于其更高的選擇性和特異性，它比第1代和第2代MRA更安全、有效［40］。

綜上所述，相較于非奈利酮，SGLT2抑制劑在減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的表現(xiàn)更為優(yōu)越。其中索格列凈減少心血管復(fù)合事件的發(fā)生最有效，恩格列凈為減少心血管死亡的最優(yōu)方案，卡格列凈減少HHF作用最顯著，達(dá)格列凈可以降低全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

本篇NMA仍有一些局限性：⑴共納入7項(xiàng)RCT，樣本量仍然有限；⑵納入了T2DM、CKD和前兩種合并的患者，這可能導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性，對(duì)整體結(jié)果有一定影響；⑶一些納入的研究是RCT的亞組分析，有一些患者可能沒(méi)有完全隨機(jī)化，對(duì)結(jié)果有一定影響。因此，在未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本RCT以補(bǔ)充驗(yàn)證本研究結(jié)論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王霞：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，獲取研究經(jīng)費(fèi)；張凌云：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；宋守君：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，指導(dǎo)；許宏鑫：統(tǒng)計(jì)分析