戈舍瑞林對絕經(jīng)前乳腺癌患者卵巢功能保護的meta分析

郝慧慧 李真真 丁傳華 韓秀媛 郭錫春

濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濰坊 261000

乳腺癌是年輕育齡婦女中相對常見的惡性腫瘤，有6%～7%的患者在40歲前被診斷出來［1］。根據(jù)現(xiàn)有指南，40歲以下診斷為乳腺癌的女性患者被視為“年輕乳腺癌”［2］。與老年女性相比，年輕女性往往會患上更具侵襲性的乳腺癌，但由于使用的化療方案具有促性腺毒性，可誘發(fā)治療相關(guān)性閉經(jīng)或卵巢早衰（POI），顯著損害絕經(jīng)前乳腺癌患者的生殖潛力［3-5］。伴隨著乳腺癌患者長期生存率的提高，他們將高度重視自身生育能力［6］。接受乳腺癌化療的育齡婦女中，70%～80%在治療后恢復(fù)部分卵巢功能，但仍存在相當(dāng)大的生殖損害風(fēng)險，甚至可能提前絕經(jīng)［7-8］。對于年輕乳腺癌女性，將胚胎或卵母細胞冷凍保存作為保留生育能力的既定方法［9-11］。然而，考慮到冷凍保存的成本和可行性，在化療期間使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）被認為是保留生育能力的有效潛在方法［12-13］。以戈舍瑞林為代表的GnRHa，已有研究表明可顯著降低閉經(jīng)和POI的患病率［14-15］。也有研究認為，GnRHa對卵巢保護能力有限［16-17］。在現(xiàn)有的臨床證據(jù)中，以戈舍瑞林為代表的GnRHa的卵巢功能保護能力仍存在一定爭議。因此，本研究盡可能收集有關(guān)戈舍瑞林對絕經(jīng)前乳腺癌患者卵巢功能保護的臨床試驗文獻，為戈舍瑞林對卵巢儲備和未來生育能力有保護作用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

⑴研究類型：納入戈舍瑞林與常規(guī)治療（常規(guī)化療、內(nèi)分泌治療）的對照試驗；⑵研究對象：符合絕經(jīng)前乳腺癌診斷的成人患者；⑶干預(yù)措施：觀察組為戈舍瑞林或戈舍瑞林聯(lián)合常規(guī)化療、內(nèi)分泌治療，對照組為常規(guī)化療或內(nèi)分泌治療；⑷結(jié)局指標(biāo)：總有效率、基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）、竇狀卵泡數(shù)（bAFC）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、POI、月經(jīng)情況、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）、無進展生存時間（PFS）、不良反應(yīng)；⑸語言限定為中文或英文。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴重復(fù)發(fā)表文獻；⑵動物實驗、基礎(chǔ)研究、交叉研究文獻；⑶個案、指南、經(jīng)驗報道、綜述類文獻；⑷數(shù)據(jù)不完整的文獻。

3.文獻檢索

對中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Scopus及Cochrane Library等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，篩選戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌的對照試驗。中文檢索詞為“戈舍瑞林”“絕經(jīng)前乳腺癌”“乳腺癌”“隨機對照試驗”“對照試驗”“試驗”，英文檢索詞為“pre-menopausal breast cancer”“breast cancer”“goserelin”“zoladex”“randomized controlled trial”“controlled trial”“trial”。同時，對所有相關(guān)文章的參考文獻列表進行分析，以確定是否有遺漏，截至2023年10月。

4.文獻篩選

合并不同數(shù)據(jù)庫中檢索的文獻，運用Noteexpress軟件進行查重，刪除重復(fù)題目的文獻，隨后由兩位評論員獨立進行文獻篩選。參照系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告的條目（PRISMA）聲明，嚴格根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選。第一輪篩選：閱讀標(biāo)題摘要，由兩位評論員通過討論解決分歧，如無法統(tǒng)一意見，由第3位評論員裁決；第二輪篩選：閱讀全文，最終確定納入本次meta分析的文獻。

5.數(shù)據(jù)提取

利用Excel表進行數(shù)據(jù)提取。⑴納入研究的基本特征：作者信息、發(fā)表年份、研究標(biāo)題、研究設(shè)計類型；⑵研究對象的基本特征：樣本量、年齡、干預(yù)措施等；⑶結(jié)局指標(biāo)：總有效率、生存率、bFSH、bAFC、E2、月經(jīng)情況、DFS、OS、PFS、不良反應(yīng)。

6.文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險偏倚評價工具對納入文獻進行質(zhì)量評估，研究質(zhì)量評價由兩位評論員單獨完成，當(dāng)兩位評論員意見存在分歧時，由第3位評論員予以裁決。評價條目：⑴隨機序列的產(chǎn)生（選擇偏倚）；⑵分配隱藏（選擇偏倚）；⑶所有研究參與者和人員采用盲法（執(zhí)行偏倚）；⑷結(jié)果評估的盲法（觀察偏倚）；⑸結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪偏倚）；⑹選擇報道（報告偏倚）；⑺其他偏倚（如數(shù)據(jù)提供偏倚）。將偏倚風(fēng)險評價為低、不確定、高3個偏倚風(fēng)險等級。

7.統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。連續(xù)型變量資料的效應(yīng)指標(biāo)采用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)采用優(yōu)勢比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。根據(jù)I2值及P值衡量異質(zhì)性大小。若I2≤50%，P＞0.1表明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，P＜0.1，表明存在異質(zhì)性，則進行亞組分析或敏感性分析。分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，若檢驗結(jié)果穩(wěn)定，則采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行分析。敏感性分析是通過剔除每項指標(biāo)中權(quán)重最大或最小的研究后觀察合并結(jié)果的穩(wěn)定性以找到異質(zhì)性來源。預(yù)先確定亞組包括對照組的干預(yù)措施（常規(guī)化療、內(nèi)分泌治療）、生存率（1、2、3、4、5年）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.文獻檢索結(jié)果及特征

通過搜索，共發(fā)現(xiàn)了1 570項研究，篩選后共28項［18-45］臨床試驗被納入本次薈萃分析。文獻篩選流程圖見圖1。納入的28項研究中，共8 782例患者，其中試驗組4 372例，對照組4 410例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.文獻質(zhì)量評價

按Cochrane的評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究文獻進行質(zhì)量評價，28篇對照研究中，20篇［18-26，31，34-37，39-44］為隨機對照試驗、8篇［27-30，32-33，38，45］為對照試驗，均未報告對所有研究參與者和人員盲法使用情況，其他偏倚來源不清楚。見圖2、圖3。

圖2 文獻風(fēng)險偏倚圖

圖3 文獻風(fēng)險偏倚總結(jié)

3.meta分析

3.1.總有效率 共納入8個研究［27-29，34，37-39，43］，各研究間無明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.56，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。meta分析亞組結(jié)果顯示，無論是對比內(nèi)分泌治療還是常規(guī)化療，戈舍瑞林總有效率更高（OR=5.86，95%CI2.55～13.48，P＜0.000 1；OR=2.24，95%CI1.42～3.53，P=0.000 6）。整體上，試驗組總有效率高于對照組（OR=2.87，95%CI1.94～4.26，P＜0.000 01），提示聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌具有更好的療效。見圖4。

圖4 兩組總有效率的meta分析森林圖

3.2.bFSH 對比內(nèi)分泌治療的文獻中，僅有1篇文獻［29］對bFSH進行了研究，不納入分析。納入戈舍瑞林對比常規(guī)化療對bFSH進行了研究的有5篇文獻［27，32，34，39，41］，各研究間無明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.28，I2=20%），故選用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。meta分析結(jié)果顯示，試驗組bFSH水平低于對照組（MD=-3.81，95%CI-4.35～-3.27，P＜0.000 01），提示聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌可以降低bFSH以保護卵巢功能。見圖5。

圖5 兩組基礎(chǔ)卵泡刺激素的meta分析森林圖

3.3.bAFC 對比內(nèi)分泌治療的文獻中僅有1篇［29］對bAFC進行了研究，因此不納入分析。本次meta分析納入6項［27，31-32，34，39，41］戈舍瑞林對比常規(guī)化療研究，各研究間無明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。結(jié)果顯示，試驗組bAFC水平高于對照組（MD=3.27，95%CI2.83～3.72，P＜0.000 01），提示聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌患者可以提高bAFC水平。見圖6。

圖6 兩組竇狀卵泡數(shù)的meta分析森林圖

3.4.E2 納入6項研究［27，29，31，36-37，42］，各研究間存在明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=98%），故選用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。進行亞組分析結(jié)果顯示，各亞組異質(zhì)性未發(fā)生明顯變化（P＜0.000 1，I2=94%；P＜0.000 01，I2=99%），說明結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性。meta分析結(jié)果顯示，無論是對比內(nèi)分泌治療還是常規(guī)化療，試驗組E2水平與對照組無明顯差異（SMD=0.85，95%CI-0.69～2.40，P=0.28），提示聯(lián)合戈舍瑞林對絕經(jīng)前乳腺癌患者E2無明顯改善作用。見圖7。

圖7 兩組雌二醇的meta分析森林圖

3.5.LH 對比內(nèi)分泌治療的文獻中僅有1篇［42］對LH進行了研究，因此不納入分析。納入戈舍瑞林對比常規(guī)化療的2項研究［27，31］，研究間無明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。結(jié)果顯示，試驗組LH高于對照組（MD=8.75，95%CI7.84～9.67，P＜0.000 01），提示聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌可以提高患者的LH水平。見圖8。

圖8 兩組促黃體生成素的meta分析森林圖

3.6.POI 納入3項研究［18，20-21］，各研究間存在明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=91%）。結(jié)果顯示，兩組POI差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.39，95%CI0.12～1.26，P=0.13），但在去除Halle等［21］這一文獻后，各研究間雖然仍存在異質(zhì)性（P=0.001，I2=84%），但試驗組POI低于對照組（OR=0.24，95%CI0.08～0.73，P=0.01），提示聯(lián)合戈舍瑞林對POI可能有一定的改善作用。見圖9。

圖9 兩組卵巢早衰的meta分析森林圖

3.7.月經(jīng)復(fù)潮 納入3項研究［19，40，45］，各研究間存在明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.01，I2=77%），故選用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。結(jié)果顯示，試驗組月經(jīng)復(fù)潮率高于對照組（OR=3.09，95%CI1.01～9.46，P=0.05），提示聯(lián)合戈舍瑞林促進絕經(jīng)前乳腺癌患者的月經(jīng)恢復(fù)。見圖10。

圖10 兩組月經(jīng)復(fù)潮的meta分析森林圖

3.8.DFS 納入8個研究［19，22-25，30，35，44］，各研究間存在明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），故選用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。亞組結(jié)果顯示，對比常規(guī)化療，聯(lián)合戈舍瑞林可以提高5年DFS（OR=1.24，95%CI1.09～1.41，P=0.001）；對比內(nèi)分泌治療，聯(lián)合戈舍瑞林可以提高3年DFS（OR=8.31，95%CI3.07～22.441，P＜0.000 1）。整體上，試驗組DFS高于對照組（OR=1.91，95%CI1.28～2.85，P=0.002），提示聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌可以提高DFS。見圖11。

圖11 兩組無病生存期的meta分析森林圖

3.9.OS 納入10個研究［18-19，21-25，33，35，38］，各研究間無明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.23，I2=22%），故選用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。亞組結(jié)果顯示，對比常規(guī)化療，聯(lián)合戈舍瑞林對4年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.39，95%CI0.65～3.01，P=0.40），可以提高患者5年OS（OR=1.26，95%CI1.05～1.50，P=0.01）；對比內(nèi)分泌治療，聯(lián)合戈舍瑞林對1年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.61，95%CI0.73～3.56，P=0.24），能提高患者2年的OS（OR=3.84，95%CI1.75～8.41，P=0.000 8）。整體上，試驗組OS高于對照組（OR=1.35，95%CI1.14～1.59，P=0.000 4），提示聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌可以提高OS。見圖12。

圖12 兩組總生存期的meta分析森林圖

3.10.PFS 納入3項研究［33，35，44］，各研究間無統(tǒng)計異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。結(jié)果顯示，試驗組PFS高于對照組（MD=30.15，95%CI29.47～30.83，P＜0.000 01），提示聯(lián)合戈舍瑞林延長絕經(jīng)前乳腺癌患者的PFS。見圖13。

圖13 兩組無進展生存時間的meta分析森林圖

3.11.不良反應(yīng) 納入11個研究［23-24，26，28，30，32-33，35，38，42，44］，各研究間存在明顯統(tǒng)計異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=78%），故選用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。亞組結(jié)果顯示，對比常規(guī)化療，聯(lián)合戈舍瑞林后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.89，95%CI0.58～1.37，P=0.60）；對比內(nèi)分泌治療，聯(lián)合戈舍瑞林后不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.25，95%CI0.07～0.88，P=0.03）。整體上，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（OR=0.48，95%CI0.25～0.90，P=0.02），提示聯(lián)合戈舍瑞林可以降低絕經(jīng)前乳腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。見圖14。

圖14 兩組不良反應(yīng)的meta分析森林圖

4.發(fā)表偏倚

對有總有效率分析的8個研究［27-29，34，37-39，43］進行偏倚檢測，顯示研究分布在漏斗圖兩側(cè)，但圖形不完全對稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性，這可能與納入的研究質(zhì)量偏低、樣本量偏少等有關(guān)。見圖15。

圖15 納入總有效率的8個研究發(fā)表偏倚漏斗圖

討論

化療引起卵巢功能受損是一個務(wù)實且具有臨床重要性的話題，經(jīng)常在絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療過程中出現(xiàn)?，F(xiàn)有指南雖然推薦將胚胎/卵母細胞冷凍保存、卵巢轉(zhuǎn)位和卵巢組織移植作為保留生育能力的替代方法，但對部分患者造成極大的經(jīng)濟負擔(dān)和時間成本［46-47］。此外，其中一些技術(shù)存在更年期提前的負面效應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松、心血管風(fēng)險增加、腫瘤復(fù)發(fā)等［48-50］。戈舍瑞林作為一種GnRHa，無論是在藥物作用還是經(jīng)濟效益上，都有很大優(yōu)勢。本次研究通過meta分析戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌對卵巢的保護功能，為臨床上戈舍瑞林的使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究共納入28項研究，針對聯(lián)合戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌的總有效率、bFSH、bAFC、E2、LH、POI、月經(jīng)復(fù)潮、DFS、OS、PFS、不良反應(yīng)進行評價，囊括了臨床療效、卵巢功能、生存時間以及不良反應(yīng)等不同維度的指標(biāo)。結(jié)果顯示，聯(lián)合戈舍瑞林組的總有效率明顯高于對照組，說明戈舍瑞林治療乳腺癌療效確切。本文重點針對戈舍瑞林的卵巢功能保護作用進行分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合戈舍瑞林治療后，bFSH降低，bAFC和LH升高，說明戈舍瑞林可以提高乳腺癌患者的卵巢儲備功能及反應(yīng)性。在E2方面，聯(lián)合戈舍瑞林后并無差異，但無論聯(lián)合用藥還是單獨用藥，均可以降低E2水平，在一定程度上反映了戈舍瑞林對乳腺癌患者卵巢儲備功能的保護作用。還分析了POI、月經(jīng)復(fù)潮情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)戈舍瑞林可以有效降低乳腺癌患者POI發(fā)生率，并促進月經(jīng)正常來潮。以上結(jié)果說明，戈舍瑞林在治療乳腺癌患者時，可以有效保護卵巢功能。本研究還對DFS、OS及PFS進行了分析，結(jié)果顯示，對比內(nèi)分泌治療或常規(guī)化療，聯(lián)合戈舍瑞林治療后在遠期生存時間（5年）上有明顯優(yōu)勢。本次納入的28篇文獻中，有11篇分析了不良反應(yīng)的發(fā)生率，戈舍瑞林可以有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生，即戈舍瑞林具有較好的安全性。值得注意的是，本次meta分析所納入的研究使用戈舍瑞林劑量均為3.6 mg，尚未對戈舍瑞林其他劑量的應(yīng)用進行分析（如10.8 mg）。另外，血清抗苗勒管激素（AMH）檢測作為反映卵巢儲備更好的標(biāo)志物，由于本次納入文獻限制及區(qū)分亞組進行分析后，未能對AMH指標(biāo)進行分析。

本研究仍存在一些不足之處：⑴所納入28項研究均未采用盲法，這與納入的患者特征有關(guān)，對結(jié)果并不會造成明顯的偏倚風(fēng)險；⑵本次meta分析結(jié)果中E2、POI、月經(jīng)復(fù)潮、DFS及不良反應(yīng)的異質(zhì)性較高（I2≥50%），針對這些指標(biāo)進行了亞組分析或敏感性分析后，其異質(zhì)性仍未發(fā)生改變，結(jié)果具有穩(wěn)定性，說明其異質(zhì)性來源可能與研究質(zhì)量等因素相關(guān)；⑶對于個別指標(biāo)納入的研究文獻有限，仍需要更多高質(zhì)量研究驗證。

綜上所述，戈舍瑞林治療絕經(jīng)前乳腺癌能有效地保護患者卵巢功能，提高患者生存時間，還具有較好的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明郝慧慧：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)；李真真：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析；丁傳華：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻；韓秀媛：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析；郭錫春：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計分析