原發(fā)性干燥綜合征抑郁的研究進(jìn)展

戴敏，劉婷，許瀠月，王莎莎

作者單位：重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科，重慶 400021

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren syndrome，pSS）是一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要導(dǎo)致外分泌腺的破壞，口干和眼干是最突出的癥狀，還可以表現(xiàn)出廣泛的腺外特征，通過(guò)免疫介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致多器官損傷，可能發(fā)生在肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、甲狀腺、胃、肝、關(guān)節(jié)或肌肉等多器官［1-2］。據(jù)報(bào)道，pSS 的全球發(fā)病率為0.04%～4.80%，好發(fā)于中老年女性，發(fā)病年齡（44.6±12.0）歲，男女患病比大約1∶17，據(jù)估計(jì)是僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的第二常見結(jié)締組織疾?。?］。pSS這種疾病持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不易治愈，嚴(yán)重影響病人的心理和社會(huì)功能［4-5］。抑郁是伴隨無(wú)價(jià)值感、決策能力受損和欣快感消失的一種情緒障礙，并可伴有軀體方面的特征，如體質(zhì)量下降、疲勞感、睡眠障礙和疼痛等，抑郁持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)不但使軀體疾病惡化，而且造成社會(huì)功能缺陷，甚至增加自殘和自殺的風(fēng)險(xiǎn)［6］。抑郁癥與pSS 常相互影響，早期認(rèn)識(shí)及診治pSS 抑郁對(duì)病人生活質(zhì)量和疾病結(jié)局的改善至關(guān)重要［7-9］。

1 pSS抑郁的發(fā)病情況及危害

英國(guó)一項(xiàng)研究顯示pSS的抑郁焦慮量表平均得分顯著高于對(duì)照組，臨床抑郁癥發(fā)生率15%［10］。墨西哥風(fēng)濕病病人進(jìn)行的抑郁焦慮評(píng)估，結(jié)果顯示pSS 抑郁發(fā)生率為12%，高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡［11］。Cui 等［12］報(bào)道國(guó)內(nèi)pSS 病人中焦慮占33.8%，抑郁占36.9%，明顯高于對(duì)照組。另外研究顯示pSS抑郁焦慮障礙，其中女性抑郁障礙為主，男性焦慮癥更多見，65～80 歲年齡組中患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)最高［13］。一項(xiàng)大樣本研究報(bào)道pSS最常見的精神障礙是抑郁障礙，且新診斷的抑郁障礙風(fēng)險(xiǎn)僅在pSS 診斷后的第1 年和第5 年顯著升高［14］。一項(xiàng)對(duì)土耳其pSS 的研究顯示，31.1%的pSS 病人有抑郁，30%的病人有焦慮；在焦慮或抑郁病人中，生活質(zhì)量評(píng)分大多數(shù)明顯比對(duì)照組差［15］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，pSS 中抑郁癥的患病率估計(jì)在8.33%～75.56%［16］。在pSS 中，抑郁比口眼干引起更高的個(gè)人和社會(huì)負(fù)擔(dān)，抑郁癥應(yīng)作為pSS 的治療目標(biāo)得到更多認(rèn)可。

2 pSS抑郁的發(fā)病原因及機(jī)制研究進(jìn)展

2.1 pSS 抑郁與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能紊亂可能有關(guān)抑郁假說(shuō)提示額葉、顳葉、丘腦等部位是抑郁相關(guān)的神經(jīng)回路，造成該區(qū)域神經(jīng)元、神經(jīng)纖維的損傷，以及遞質(zhì)受體功能受損是導(dǎo)致抑郁的重要原因［17］。鐘靜玫等［18］對(duì)pSS病人進(jìn)行腦磁共振平掃加權(quán)與磁敏感加權(quán)掃描檢測(cè)，結(jié)果顯示抑郁組額葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)的缺血性腦血管病和出血性腦血管疾病的發(fā)生率均高于對(duì)照組，pSS 抑郁可能與pSS 免疫炎癥介導(dǎo)的腦血管損傷［19］，即與情緒相關(guān)腦區(qū)缺血、出血有關(guān)［20］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變（WML）與抑郁癥有關(guān)，而pSS病人WML的頻率有所增加，pSS 病人腦內(nèi)WML 升高可能導(dǎo)致隨后的抑郁［21］。5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素、甲狀腺素、性激素等水平均與抑郁等精神障礙有關(guān)，研究顯示pSS 常導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌軸（腎上腺、性腺及甲狀腺軸）功能相對(duì)低下［22］。鐘靜玫等［18］研究顯示pSS 中抑郁組促甲狀腺素、甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體水平均高于對(duì)照組，三碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸水平均低于對(duì)照組。血清硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與抑郁、幸福感等強(qiáng)相關(guān)，而pSS 病人DHEA-S 水平明顯低于對(duì)照組［23］。研究發(fā)現(xiàn)血清中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型NR2 抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡抑郁相關(guān)，在pSS 病人中，抑郁者較非抑郁者，該抗體水平高于臨界值的比例更高［24］。抑郁的細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)認(rèn)為抑郁癥可能與免疫激活導(dǎo)致細(xì)胞因子的過(guò)度分泌有關(guān)［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生的局部細(xì)胞因子可能在調(diào)節(jié)疲勞、抑郁和可能的輕度認(rèn)知障礙中發(fā)揮作用［26］，但具體機(jī)制暫不清楚。研究顯示在哺乳動(dòng)物，與抑郁密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的合成原料色氨酸有兩條不同的代謝通路，分別是犬尿氨酸通路（kynurenine pathway， KP）和5-HT 通路，其中90%的色氨酸通過(guò)KP 代謝［27］。吲哚胺2，3 雙加氧酶（indoleamine 2， 3-dioxygenase， IDO）是KP 通路的第1個(gè)限速酶，將底物色氨酸催化生成犬尿氨酸；IDO 是炎癥誘導(dǎo)型酶，可被多種炎癥因子所誘導(dǎo)，其中干擾素（IFN）-γ 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 是其強(qiáng)誘導(dǎo)劑。抑郁病人可能在IFN-γ 和其他細(xì)胞因子的刺激下激活I(lǐng)DO，從而激活KP 代謝途徑，干擾5-HT能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞，因此誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏和抑郁表現(xiàn)［28］。研究顯示抑郁癥病人的血清TNF、白細(xì)胞介素（IL）-1 和IL-6 水平明顯高于非抑郁病人［29-30］。而外周活化的促炎細(xì)胞因子信號(hào)可以通過(guò)體液和神經(jīng)兩種途徑進(jìn)入中樞參與神經(jīng)精神性障礙的病理進(jìn)程［26］。pSS 的特征是慢性炎癥，pSS 中IL-1、IL-6、TNF-α 和IFN-α 常升高［31］。pSS抑郁是否與血IL-1、IL-6、TNF-α 和IFN-α 升高有關(guān)目前暫不清楚，IDO 在抑郁癥細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)中的地位至關(guān)重要，但I(xiàn)DO 是否介導(dǎo)pSS 抑郁行為的發(fā)生需要更多研究去證實(shí)。綜上可見pSS 抑郁與pSS疾病本身神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)功能紊亂可能有關(guān)。

2.2 pSS 抑郁與臨床癥狀有關(guān)pSS 臨床表現(xiàn)多種多樣，口干、眼干、疲勞、睡眠障礙等癥狀往往長(zhǎng)期伴隨病人，可對(duì)病人心理造成嚴(yán)重不良影響［32-33］。研究顯示干燥癥狀如口舌干燥、眼干均可引起抑郁、焦慮和睡眠障礙［34-35］。吳建坤［36］研究表明pSS口腔健康與病人抑郁程度呈正相關(guān)。Gonzales 等［37］研究顯示顯示伴干眼癥的pSS 抑郁率升高；有特殊眼部感覺(jué)（如沙礫感、光敏感和灼燒感）的病人抑郁概率更高。Segal 等［26］研究中有67%的SS 病人存在異常疲勞，41%疲勞的病人又存在抑郁，抑郁與疲勞程度相關(guān)。荷蘭的研究指出，有46.1%的pSS 病人睡眠質(zhì)量差，睡眠不良者的抑郁患病率明顯高于睡眠良好者，在多變量分析中，抑郁與睡眠質(zhì)量不良獨(dú)立相關(guān)［38］。此外Cui 等［16］顯示抑郁的pSS 病人有更高的疾病活動(dòng)評(píng)分、更高的血沉、更高的失業(yè)率、更低的受教育程度、更嚴(yán)重的疼痛。由此可見，pSS的多種臨床癥狀亦是pSS高抑郁的可能原因。

綜上，pSS 抑郁與pSS 疾病本身免疫炎癥、臨床癥狀以及病人承受的社會(huì)壓力等多種因素有關(guān)，但其中起主導(dǎo)作用的因素，主要的預(yù)測(cè)因素有哪些，需要進(jìn)一步研究解答。細(xì)胞因子的研究目前多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及理論假說(shuō)，這些假說(shuō)均需要進(jìn)一步證實(shí)。pSS病人的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平是否與pSS 的發(fā)生相關(guān)，是否能預(yù)測(cè)pSS 抑郁的發(fā)生，是否通過(guò)激活I(lǐng)DO 誘導(dǎo)pSS 抑郁行為的發(fā)生等均尚不明確，尋找與pSS抑郁發(fā)病密切相關(guān)的細(xì)胞因子，并闡明其介導(dǎo)抑郁發(fā)病的可能機(jī)制仍是目前研究的重點(diǎn)。

3 pSS抑郁的治療進(jìn)展

對(duì)于pSS抑郁的治療，既需強(qiáng)調(diào)原發(fā)病的治療，又需選擇適當(dāng)?shù)目挂钟羲幐深A(yù)［7］，pSS抑郁治療后的變化應(yīng)作為pSS 療效評(píng)價(jià)的一個(gè)方面，才更有利于全面了解疾病的恢復(fù)狀況。

目前pSS尚不能完全治愈，以改善干燥癥狀，控制和延緩系統(tǒng)性損害為治療目標(biāo)［39-40］。溴己新常被用來(lái)增加唾液分泌［41-42］，但隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)未被證實(shí)有效；鹽酸毛果蕓香堿被證明能有效增加唾液分泌和淚液分泌［43］，其推薦維持劑量為每天4次，每次4 mg［44］，但病人耐受性較差；人工淚液、環(huán)孢素滴眼液常用于改善眼干［45］；口服IFN-α（150單位，每日3 次）可改善干燥癥狀［46］，但需進(jìn)一步研究明確；抗體英夫利昔單抗、利妥昔單抗對(duì)于口腔干燥、疲勞、睡眠障礙等癥狀改善有一定療效［47-49］，但需要更多的數(shù)據(jù)證實(shí)［50］；其他二線藥沒(méi)有被證明能有效降低干燥臨床表現(xiàn)；非甾體抗炎止痛藥、小劑量激素、甲氨蝶呤可改善關(guān)節(jié)疼痛［51］；糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療pSS伴系統(tǒng)損害的病人，有明確療效，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)受累的pSS，中大劑量的激素、丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等可被選用［52］。整體而言，對(duì)于口眼干燥、疲勞等癥狀，目前西醫(yī)治療療效稍欠佳，而這些癥狀又均與pSS抑郁相關(guān)。

對(duì)于抑郁癥的治療，首先給予病人心理治療，與病人建立良好的醫(yī)患關(guān)系，給病人樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。另外運(yùn)動(dòng)也是治療抑郁的良好方式，有研究顯示有氧運(yùn)動(dòng)可改善pSS 抑郁、疲勞等癥狀［53］。藥物治療方面，5-HT 回收抑制劑具有抗焦慮抑郁作用，且很少或沒(méi)有引起干燥［54］，帕羅西汀是其中的一種，一項(xiàng)研究用帕羅西?。ㄆ鹗加?jì)量10 mg，根據(jù)病人情況可加量至每晚20～40 mg，療程12周），聯(lián)合pSS 原發(fā)病藥物治療pSS 抑郁焦慮癥，總有效率86.7%，明顯高于單純pSS原發(fā)病藥物治療組［55］。而治療抑郁的苯二氮?類藥物如氯硝西泮，三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林和諾替林）有加重干燥癥狀的可能［56］，故臨床運(yùn)用時(shí)需慎重，即使運(yùn)用亦需低劑量使用（15～20 mg/d）［47］。由于現(xiàn)有抗抑郁藥存在嚴(yán)重副作用，臨床起效慢；另一方面，相當(dāng)一部分抑郁病人對(duì)現(xiàn)有抗抑郁藥無(wú)療效反應(yīng)，且近半數(shù)抑郁病人治療停止后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，臨床中發(fā)現(xiàn)pSS 病人對(duì)于運(yùn)用抗抑郁焦慮西藥存在明顯抵抗。因此，多角度闡明pSS 抑郁的機(jī)制，尋找潛在治療靶點(diǎn)，開發(fā)新的、更有效、更特異的藥物，具有重要的理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)很早就有對(duì)干燥綜合征的癥狀有記載，稱為“燥證”“痹病”“燥毒”，多項(xiàng)研究顯示中醫(yī)藥能有效改善干燥綜合征癥狀，特別是改善口干、眼干、疲勞等癥狀［57］。另外中醫(yī)藥在改善pSS 焦慮抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量方面亦取得一定的進(jìn)展［56］。任麗華［58］以疏肝理氣、滋陰解郁為治療原則，自擬滋陰解郁湯（柴胡、郁金、太子參、白術(shù)、茯苓、白芍、當(dāng)歸、女貞子、旱蓮草、生地黃、熟地黃、玉竹、甘草等）治療pSS 伴焦慮抑郁者，取得一定療效。劉維、丁園園［59］選用三甲復(fù)脈湯加減治療燥痹遷延合并焦慮抑郁，取得一定療效。有研究者予新風(fēng)膠囊（主要成分為黃芪、雷公藤、薏苡仁、蜈蚣等）和羥氯喹治療pSS，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊在改善病人總體生活質(zhì)量和焦慮抑郁情緒方面均較羥氯喹有更好的療效［60-61］。吳國(guó)琳等［62］用養(yǎng)陰益氣活血方（太子參、黃精、白芍、五味子、山茱萸、女貞子、腫節(jié)風(fēng)、紅景天、丹參、郁金、淮小麥等）治療pSS 焦慮抑郁狀態(tài)，取得一定療效。中醫(yī)藥不僅可以緩解干燥綜合征臨床癥狀，還可減輕焦慮和抑郁情緒，鑒于中醫(yī)藥在治療pSS 并抑郁中的有效性和協(xié)同作用，臨床治療中可盡早考慮［63］。但目前中藥臨床運(yùn)用仍存在一些問(wèn)題，目前中醫(yī)藥治療pSS 抑郁焦慮多為經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，隨機(jī)對(duì)照研究比較少；臨床辨證證型較多，治療處方較多，不利于廣泛推廣運(yùn)用，故目前仍需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床研究，提供更多的臨床有效數(shù)據(jù)，便于推廣運(yùn)用。

4 結(jié)語(yǔ)

pSS 不僅損傷病人身體功能，還干預(yù)病人身心健康，影響病人社會(huì)功能，是一種需要引起足夠重視的慢性身心疾病。pSS 抑郁的發(fā)生雖然與口眼干燥、疲勞等臨床癥狀有關(guān)，但不僅僅是對(duì)疾病壓力和不適癥狀的反應(yīng)，還與pSS自身免疫炎癥有關(guān)，可能是pSS 疾病過(guò)程的一部分，抑郁癥狀出現(xiàn)時(shí)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的異常應(yīng)作為排查的目標(biāo)。對(duì)于pSS 抑郁的發(fā)病機(jī)制研究需進(jìn)一步深入，可基于抑郁的細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)開展更多的研究探討，亦可結(jié)合基因組學(xué)、功能影像學(xué)技術(shù)，從分子水平探明病因與發(fā)病機(jī)制。抑郁常干擾pSS 的治療效果，臨床需早期診斷及時(shí)干預(yù)，在原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合抗抑郁治療，提高臨床療效。利妥昔單抗在改善干燥臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)受累方面均有一定療效，可能成為pSS 抑郁病人的不錯(cuò)選擇，但需要更多的臨床證據(jù)支撐。鑒于中醫(yī)藥在治療pSS抑郁中的有效性和協(xié)同作用，臨床治療中可盡早考慮。但整體而言目前現(xiàn)有抗抑郁藥和治療手段尚不能滿足pSS抑郁臨床需要，需要進(jìn)一步加強(qiáng)pSS 抑郁的機(jī)制研究，尋找潛在治療靶點(diǎn)，機(jī)制研究，開發(fā)新的、更有效、更特異的藥物。