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    抗甲狀腺藥物所致肝損傷的診斷與治療原則

    2024-03-28 07:35:24楊睿濤楊銳鄧勛曾森祥楊曉燕
    臨床肝膽病雜志 2024年3期
    關(guān)鍵詞:護肝谷胱甘肽甘草酸

    楊睿濤, 楊銳, 鄧勛, 曾森祥, 楊曉燕

    1 南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 廣州 510515

    2 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 a.內(nèi)分泌代謝科, b.藥劑科, 廣州 510262

    甲狀腺功能亢進癥是一種常見的內(nèi)分泌疾病,其治療方法主要有藥物、手術(shù)和同位素治療,其中藥物治療是目前最常用、最主要的治療方法??辜谞钕偎幬铮╝ntithyroid drug,ATD)主要包括甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。MMI和PTU療效確切,口服用藥方便,總體安全性較高,但少數(shù)患者使用后可出現(xiàn)粒細胞減少、皮疹、肝功能損害以及關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng),尤其以藥物性肝損傷(DILI)較為嚴重,起病急,病情重,預(yù)后差,可致死亡[1]。本文就ATD所致肝損傷(下文簡稱ATD肝損傷)的診斷和治療原則進行闡述,指導(dǎo)臨床醫(yī)師規(guī)范用藥。

    1 臨床表現(xiàn)

    ATD致肝損傷無特異性表現(xiàn),急性起病,與其他各種急、慢性肝病類似。輕者可無任何癥狀,重者可出現(xiàn)黃疸,伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、肝區(qū)脹痛及上腹部不適等。膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淺和瘙癢等表現(xiàn)[2]。

    過去我國將急性DILI的嚴重程度分為1~5級(輕度、中度、重度、急性肝衰竭、致命)[3],但分級不統(tǒng)一,不便于制訂規(guī)范的治療方案。隨著循證證據(jù)的累積和進展,目前我國將急性DILI按嚴重程度不同分為4級,分別為1級輕度、2級中度、3級重度和4級致命[4]。

    PTU較MMI更容易引發(fā)肝損傷。PTU治療后14.3%的患者出現(xiàn)ALT無癥狀性升高,提示亞臨床肝損傷,其中嚴重肝損傷發(fā)生率約為0.1%[5]。PTU誘導(dǎo)的肝損傷大多為肝細胞型,病理可見實質(zhì)性壞死伴出血、小葉結(jié)構(gòu)塌陷和門靜脈前混合炎癥浸潤[6],起病急且進展迅速,呈非劑量依賴性,肝功能和肝酶檢測對于評估肝功能損傷情況無明確的預(yù)測作用[7]。MMI引起的肝損傷主要是膽汁淤積型[8],通常在藥物使用的最初幾周發(fā)生,發(fā)生率為0.1%~0.2%,表現(xiàn)為肝細胞和/或膽小管內(nèi)膽汁淤積,肝活檢顯示門靜脈水腫和炎癥,并伴有小管內(nèi)膽汁淤積和中度微血管脂肪變性,其不良反應(yīng)呈劑量依賴性,停藥后多數(shù)患者能恢復(fù)正常,但所需時間較長。

    2 ATD肝損傷的機制

    目前ATD肝損傷的發(fā)生機制尚不十分明確,可能與藥物代謝動力學(xué)及免疫學(xué)機制、年齡、性別、藥物相互作用以及潛在疾?。ㄈ鏕raves病)等因素有關(guān)[9]。在藥物代謝方面,MMI在人體內(nèi)主要由CYP450酶和FMO酶代謝,MMI的主要代謝產(chǎn)物N-甲基硫脲可能是導(dǎo)致肝損傷的主要因素,N-甲基硫脲使氧自由基和過氧化脂質(zhì)體形成增多,損傷肝細胞,同時,減少了還原型谷胱甘肽的儲存量,造成肝細胞進一步損傷[10]。PTU在人體內(nèi)主要在肝臟被葡萄糖醛酸化代謝,在髓過氧化物酶(MPO)介導(dǎo)下生成的代謝活性代謝產(chǎn)物與白蛋白共價結(jié)合,抑制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽過氧化物酶,導(dǎo)致肝細胞抗氧化作用明顯減弱。此外,PTU活性代謝產(chǎn)物可損傷細胞線粒體,出現(xiàn)線粒體形狀異常,可見巨大線粒體。同時,線粒體功能異常,可出現(xiàn)線粒體內(nèi)外膜破碎和基質(zhì)溶解,從而誘導(dǎo)細胞損傷[11]。在免疫方面,部分接受ATD治療的患者體內(nèi)存在細胞因子和自身抗體,激活免疫反應(yīng)造成肝細胞損傷。此外,ATD改變了腸道微生物群的結(jié)構(gòu),通過脂多糖相關(guān)信號通路,引起肝損傷[12]。

    3 診斷與鑒別診斷

    目前雖有多個DILI的特異性生物學(xué)標志物(如miR-122、GLDH、HMGB1等)被報道用于協(xié)助診斷DILI[13-14],但尚未進行嚴格的臨床驗證,無法推廣使用。當(dāng)前診斷DILI仍是基于病史采集、臨床癥狀、血清生化、影像學(xué)及組織學(xué)等排他性診斷[4],診斷標準主要有:(1)用藥、停藥與肝臟生化改變有明確合理的時效關(guān)系;(2)肝損傷的臨床或病理表現(xiàn)與使用藥物已知的肝毒性一致;(3)停藥或減量后肝損傷明顯改善或恢復(fù)正常;(4)再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn):(5)排除肝損傷其他病因且無法用其他原發(fā)疾病或治療手段解釋。

    在ATD肝損傷的診斷與鑒別診斷流程中,推薦采用先分型,再排除,后病因的診斷原則。關(guān)于ATD肝損傷的診斷與鑒別診斷流程可見圖1。

    圖1 ATD肝損傷診斷和鑒別診斷流程Figure 1 The procedure of ATD liver damage diagnosis and differential diagnosiss

    ATD肝損傷診斷有困難時可行肝穿刺活檢,適應(yīng)證為:(1)其他競爭性病因無法排除,尤其是自身免疫性肝炎仍無法排除;(2)停用MMI或PTU后,肝酶仍持續(xù)升高者;或肝細胞損傷型(主要為使用PTU)患者的ALT峰值在發(fā)病后的30~60天,膽汁淤積型(主要為使用MMI)患者的ALP峰值在180天內(nèi),未下降>50%者;(3)持續(xù)肝酶升高超過180天,懷疑存在慢性肝病者。藥物再暴露,因其具有潛在的嚴重后果,可能會導(dǎo)致快速、更嚴重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭,且除ATD外還可使用131I等方法治療,因此不建議對ATD肝損傷患者進行再暴露,且避免患者再次暴露于相似的可疑藥物。因此,在診斷ATD肝損傷時,應(yīng)遵循寧可活檢不再暴露的原則。

    4 治療原則

    目前,ATD肝損傷的治療方法和流程并不統(tǒng)一[15]。常規(guī)的ATD肝損傷防治措施應(yīng)包括:及時停藥,促進肝損傷盡早恢復(fù),防止肝損傷重癥化及慢性化,降低死亡風(fēng)險。

    4.1 及時停藥 只要懷疑ATD肝損傷,首先應(yīng)做到及時停藥,盡量避免再次使用同類藥物,停藥是對因治療中最重要的措施,也是最基本的治療原則。及時停藥后約95%患者可自行改善甚至痊愈,少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進展為急性/亞急性肝衰竭。有報道[16]肝細胞損傷型恢復(fù)時間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。對于輕度亞臨床肝損傷時,可減少ATD劑量,密切監(jiān)測肝功能,如肝損傷顯著,則立即停藥。若出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停藥:(1)血清ALT或AST>8倍正常值上限;(2)ALT或AST>5倍正常值上限,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3倍正常值上限,且TBil>2倍正常值上限或INR>1.5;(4)ALT或AST>3倍正常值上限,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多(>5%)[17]。及時停藥,不再暴露是治療ATD肝損傷的基本原則。

    4.2 藥物治療

    在大多數(shù)ATD引起的肝損傷病例中,除了及時停藥與監(jiān)測肝功能外,應(yīng)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù),合理選擇護肝治療藥物。ATD肝損傷治療中常用藥物包括:

    4.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素常用于甲亢危象的治療[18],可抑制免疫或變態(tài)反應(yīng),減少外周T4向T3的轉(zhuǎn)換,抑制甲狀腺素的合成,也有利于改善患者黃疸。糖皮質(zhì)激素可減輕MMI引起的肝炎[19],潑尼松龍可改善ATD肝損傷黃疸患者病情[20]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甘草素治療DILI可同時改善肝生化和組織學(xué),且安全性良好。糖皮質(zhì)激素使用的適應(yīng)證,主要有重癥DILI患者,合并甲亢危象和有過敏性皮疹的DILI患者;慢性DILI患者伴轉(zhuǎn)氨酶升高超過10倍,或者超過5倍伴有TBil超過2倍,或者病理提示肝炎活動明顯,可以考慮糖皮質(zhì)激素治療[21]。一些研究也指出,糖皮質(zhì)激素可能增加不良事件的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素的使用并非ATD肝損傷的常規(guī)治療方案,需嚴格掌握適應(yīng)證,充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險。

    4.2.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC)/谷胱甘肽(GSH) NAC是由L-半胱氨酸和乙酰基形成,是細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體,可促進GSH的生成;同時含有活性巰基,可對抗不同原因所致組織氧化損傷。NAC可用于預(yù)防MMI誘導(dǎo)的肝損傷[22];靜脈注射NAC可顯著提高Ⅰ~Ⅱ級早期昏迷患者的無移植生存率[23]。GSH屬于解毒類藥物,提供活性的巰基,參與肝細胞代謝過程,減輕組織損傷,促進修復(fù),促進有毒物的轉(zhuǎn)化和排泄。GSH對MMI所致肝損傷具有較好的療效[24]。目前,NAC靜脈注射被普遍用于藥物急性肝衰竭的成人患者,且應(yīng)盡早使用,每天50~150 mg/kg。同時,使用還原型谷胱甘肽,1.8 g,靜脈滴注,每天1次。

    4.2.3 異甘草酸鎂/甘草酸二胺/雙環(huán)醇 異甘草酸鎂/甘草酸二胺可抑制炎癥因子、調(diào)節(jié)肝細胞免疫功能、抑制氧化應(yīng)激、保護干細胞膜等,可有效降低急性DILI患者的ALT和AST水平,促進ALT和AST及肝損傷恢復(fù)[25]。異甘草酸鎂可顯著改善MMI致DILI患者的肝功能,并促進機體自身免疫調(diào)節(jié)功能[26]。雙環(huán)醇具有抗細胞凋亡、清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化等功能,可降低ALT和AST,尤其是降低ALT。雙環(huán)醇治療DILI,可以顯著提高ALT正?;嚷剩?7]。雙環(huán)醇治療急性肝損傷,50 mg,每天3次,效果優(yōu)于25 mg,每天3次[28]。異甘草酸鎂0.2 g,靜脈滴注,每天1次。使用異甘草酸鎂/甘草酸二胺時,注意復(fù)查電解質(zhì),關(guān)注血鉀水平。

    4.2.4 S-腺苷蛋氨酸/熊去氧膽酸 S-腺苷蛋氨酸退黃作用較好,適用于膽汁代謝障礙、ALP升高為主的膽汁淤積型DILI。熊去氧膽酸可以促進內(nèi)源性膽汁酸的代謝,抑制其重吸收,增加膽汁排泄。腺苷蛋氨酸1 g,口服,每天3次。熊去氧膽酸膠囊,0.2 g,口服,每天2次。

    4.2.5 多烯磷脂酰膽堿 進入肝細胞后,以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜結(jié)合,增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性,促進肝細胞再生。多烯磷脂酰膽堿注射液,465~930 mg,每天1次,靜脈注射。

    在ATD肝損傷的護肝治療中,不宜同時使用多種同一類型的護肝藥,應(yīng)根據(jù)導(dǎo)致肝損傷的藥物和損傷程度選擇恰當(dāng)?shù)淖o肝藥物,做到有的放矢,精準治療。

    4.3 血漿置換和人工肝治療 治療性血漿置換可以有效清除膽紅素、膽汁酸和高水平的甲狀腺激素等,減少甲狀腺素對肝臟的直接損傷,并可以暫時部分替代肝臟的解毒功能,穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境,為肝細胞再生及進一步治療贏得寶貴時間。血漿置換可以明顯降低血中T3和T4水平[29]。推薦ATD所致3級或4級肝損傷、普通護肝治療措施效果不佳等情況下,及時行血漿置換。推薦使用新鮮冷凍血漿作為置換液,以提高甲狀腺結(jié)合球蛋白水平,置換容積應(yīng)為總血漿體積的1~1.5倍,根據(jù)病情每天或每2~3天進行1次血漿置換,持續(xù)置換到臨床癥狀和肝功能指標顯著改善。血漿置換是手術(shù)或131I治療之前有效和安全的治療選擇。分子吸附再循環(huán)人工肝是一種將白蛋白透析和常規(guī)透析結(jié)合的技術(shù),可以減少置換的次數(shù),減少甲狀腺激素的反彈,縮短肝功能恢復(fù)時間,在普通血漿置換效果欠佳時可選擇使用[30]。

    4.4131I治療 在DILI得到一定程度控制后,及時、足量的131I治療,可以降低ATD相關(guān)肝損傷的死亡[31]。因此ATD肝損傷后,應(yīng)及時停用ATD,綜合護肝治療,β-受體阻滯劑改善高代謝癥狀,適時予131I治療。

    5 總結(jié)與展望

    ATD的使用已有近70年歷史,這類藥物在治療甲亢方面迄今仍占據(jù)著極其重要的地位。由于其所引起的肝損傷等不良反應(yīng)并非罕見,有些甚至為致命性損傷[32]。因此,在使用ATD時應(yīng)遵循充分評估,識別風(fēng)險,監(jiān)測肝功能,權(quán)衡利弊,及時停藥,綜合治療的基本原則,最大限度降低ATD肝損傷的發(fā)生或進展。

    除此之外,醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾可利用LiverTox和HepaTox網(wǎng)絡(luò)平臺,了解各類肝毒性藥物的信息并增加對DILI的認知。臨床藥師也應(yīng)加入治療決策團隊,通過審核藥物配伍、提醒潛在的藥物相互作用,以及必要時的血藥濃度監(jiān)測等,降低DILI風(fēng)險。同時,加強針對公眾的健康和合理用藥教育,指導(dǎo)患者按藥品說明書用藥,糾正錯誤的服藥習(xí)慣。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻聲明:楊銳、楊睿濤負責(zé)課題設(shè)計,資料分析,撰寫論文;鄧勛、曾森祥、楊曉燕參與收集數(shù)據(jù),修改論文;楊銳負責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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