雙重血漿分子吸附系統(tǒng)序貫血漿置換聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法治療慢加急性肝衰竭合并急性腎損傷的效果分析

文苑， 祝娟娟

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科， 貴陽 550002

急性腎損傷（AKI）是慢加急性肝衰竭（ACLF）常見且難治的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)49%，預(yù)后差，短期病死率極高［1］。ACLF合并AKI患者體內(nèi)蓄積大量水溶性毒素、蛋白結(jié)合毒素及代謝產(chǎn)物，嚴(yán)重影響肝腎功能恢復(fù)［2］。血液凈化技術(shù)的應(yīng)用可延長該類患者的生存時(shí)限。血漿置換（plasma exchange，PE）可清除溶于血漿的中小代謝毒素及蛋白免疫復(fù)合物等大分子物質(zhì)，新鮮血漿的提供可改善凝血功能、補(bǔ)充白蛋白，但其對(duì)水溶性物質(zhì)如肌酐的清除能力較弱。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）含吸附柱以吸附膽紅素、膽汁酸及內(nèi)毒素，整個(gè)過程中無需血漿或置換液體，但無法補(bǔ)充凝血因子，同時(shí)白蛋白及凝血因子被吸附消耗。持續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）可有效清除水溶性毒素，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、改善水鈉潴留［3-4］。本研究觀察DPMAS序貫PE聯(lián)合CRRT對(duì)ACLF合并AKI患者臨床療效，旨在進(jìn)一步探究ACLF合并AKI患者的有效血液凈化方式，以期為臨床治療及患者管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2019年1月—2022年12月于本院治療的90例ACLF合并AKI患者。ACLF的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，AKI的診斷符合2015國際腹水協(xié)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18周歲或≥80歲；（2）原發(fā)性肝癌或肝臟其他惡性腫瘤；（3）合并其他肝外實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤；（4）存在慢性腎病腎功能衰竭及近期腎毒性藥物使用史；（5）病程中有特利加壓素或生長抑素類似物聯(lián)合白蛋白使用史；（6）其他嚴(yán)重的慢性疾病如急性心肌梗死、急性腦卒中；（7）住院時(shí)間＜48 h。

1.2 研究方法 納入研究的90例患者均接受針對(duì)病因、保肝、退黃、營養(yǎng)支持及并發(fā)癥防治等內(nèi)科治療，由股靜脈或頸靜脈穿刺置管建立血管通路。DPMAS序貫PE模式：連接管路后由肝素鈉生理鹽水（1∶12 500）肝素化預(yù)沖管道排除管道內(nèi)氣體，肝素化后由貝爾克血漿分離器（MICROPLAS MPS 05）分離血漿，開始血漿置換，置換血漿量1 000～2 000 mL，血流速度為100～120 mL/min，分漿比為20%～30%，血漿分離速度為20～36 mL/min。置換結(jié)束且分離后繼續(xù)吸附，吸附器采用陰離子膽紅素吸附柱BS330（健帆生物）及HA樹脂血液灌流器HA330-Ⅱ（健帆生物）治療，血流速度為100～150 mL/min，分漿比為20%～30%，血漿分離速度為20～45 mL/min，吸附時(shí)間控制于2 h，術(shù)中追加2 250 IU低分子肝素，治療中給予防過敏、擴(kuò)容，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，關(guān)注有無不良反應(yīng)。

DPMAS序貫PE聯(lián)合CRRT：于DPMAS序貫PE治療基礎(chǔ)上，采用費(fèi)森尤斯multi-Filtrate CRRT機(jī)，應(yīng)用連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過模式，依據(jù)患者電解質(zhì)、血?dú)夥治稣{(diào)整離子濃度，依據(jù)腎功能、循環(huán)血量決定超濾量，治療時(shí)間不低于8 h。根據(jù)患者的病情決定血液凈化的治療頻率，一般間隔1～2天，每人4～5次。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者一般資料，首次血液凈化治療前及末次血液凈化后的靜脈血實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、ALT、AST、TBil、Alb、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)；計(jì)算治療前后腎小球?yàn)V過率（eGFR）及MELD-Na評(píng)分。

1.4 療效評(píng)估 有效：乏力、納差等臨床癥狀以及腹水、黃疸等體征好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)（TBil＜5×ULN，PTA＞40%或者INR＜1.5），Scr水平較治療前下降，或下降至基線水平。無效：臨床癥狀及體征加重，肝功能指標(biāo)未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，Scr無下降，出現(xiàn)新的并發(fā)癥或原有并發(fā)癥加重為無效，患者住院期間死亡或因病情進(jìn)展自愿放棄治療者視為無效［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 90例患者分為觀察組31例和對(duì)照組59例。觀察組中男25例，女6例，平均年齡（52±11）歲，病因構(gòu)成為單純HBV感染15例（48.4%）、混合性10例（酒精+乙型肝炎）（32.2%）、單純酒精性3例（9.7%）、其他3例（9.7%）；對(duì)照組中男52例，女7例，平均年齡（50±13）歲，病因構(gòu)成為單純HBV感染35例（59.3%）、單純酒精性11例（18.6%）、混合性（酒精+乙型肝炎）7例（11.9%）、其他6例（10.2%），兩組間性別、年齡、病因比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。

2.2 有效率 觀察組治療后有效率為48.4%（15/31），優(yōu)于對(duì)照組治療后有效率27.1%（16/59），兩組比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.071，P=0.044）。

2.3 臨床指標(biāo) 兩組血液凈化方式均可有效改善TBil、ALT、AST、PTA、Scr、PCT、CRP、eGFR及MELD-Na評(píng)分（P值均＜0.05）；治療后兩組的PLT及Hb均顯著降低（P值均＜0.05）；治療后WBC、NLR只在觀察組較治療前改善（P值均＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后生化指標(biāo)比較Table 1 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment

為進(jìn)一步了解療效，對(duì)兩組治療前后均有顯著差異的臨床指標(biāo)，將其治療前后各指標(biāo)差值（治療前-治療后）進(jìn)行組間比較，相較于對(duì)照組，觀察組AST、Scr、PCT、eGFR、MELD-Na評(píng)分均改善更明顯，觀察組Hb、PLT均降低更顯著（P值均＜0.05）（表2）。

表2 兩組生化指標(biāo)差值組間比較Table 2 Inter-group comparison of the difference in biochemical parameters between the two groups

3 討論

ACLF患者體內(nèi)大量水溶性毒素、蛋白質(zhì)結(jié)合毒素及代謝物堆積，導(dǎo)致腎內(nèi)血管收縮組織灌流不足、腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷后微血栓形成、線粒體代謝功能障礙致AKI發(fā)生［7］。血液凈化組合中，常見DPMAS序貫PE模式，可有效吸附毒素，降低炎癥反應(yīng)，改善凝血功能，提高ACLF患者治療有效率，但無法改善腎功能，而PE聯(lián)合CRRT模式近年來成為治療ACLF合并AKI患者的經(jīng)典模式，有效改善腎損傷，保護(hù)腎功能［8-10］。而DPMAS序貫PE聯(lián)合CRRT的治療模式當(dāng)前國內(nèi)外報(bào)道較少，這一模式可否提高治療效果尚需更多觀察。

ACLF患者肝細(xì)胞壞死后合成及代謝能力下降，同時(shí)炎癥因子介導(dǎo)肝內(nèi)膽汁淤積、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，TBil升高，Wu等［11］及魯杰等［12］證實(shí)DPMAS序貫PE治療有效降低ACLF患者TBil、轉(zhuǎn)氨酶及INR，提高Alb。與上述觀察相同，本研究兩組患者經(jīng)治療后，TBil、ALT、AST均較治療前下降，其中觀察組對(duì)AST的改善更加顯著。而與上述觀察結(jié)果不一致的是：本研究兩組患者血液凈化治療后Alb及INR并無改善，考慮是在血液凈化管路中被吸附而丟失，且與毒素結(jié)合的白蛋白在強(qiáng)大的吸附作用下隨毒素而丟失。INR治療前后無差異原因考慮如下：（1）肝衰竭患者短期內(nèi)新生肝細(xì)胞的增殖速度有限，凝血因子合成不足；（2）外源性的血漿補(bǔ)充量受限致凝血因子補(bǔ)充不足；（3）DPMAS治療過程中需要追加肝素量以保證體外循環(huán)通暢無凝血，而肝素一般需要12 h代謝完全，肝素的使用抑制凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的激活而影響INR［13］；（4）長期廣譜抗生素的使用也可影響INR［14］。故對(duì)入院凝血功能異常的患者，應(yīng)該綜合評(píng)估抗凝藥物及血液凈化方式。eGFR、BUN及Scr反映了腎臟代謝狀態(tài)，經(jīng)PE聯(lián)合CRRT治療后的ACLF合并AKI患者腎功能可得到改善［15］，在本研究中也得到證實(shí)：兩組治療前后eGFR、Scr改善明顯（P值均＜0.05），與對(duì)照組相比，觀察組能更有效地改善腎功能。ACLF合并AKI患者因肝臟內(nèi)源性TPO合成減少、脾亢、病毒感染影響巨核細(xì)胞生成、腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷后PLT聚集等因素，導(dǎo)致PLT計(jì)數(shù)減少，且經(jīng)血液凈化治療時(shí)血液分離及體外循環(huán)時(shí)被吸附、肝素的使用也影響PLT計(jì)數(shù)［16-17］。本研究90例患者治療后PLT均較前下降，其中觀察組PLT及Hb下降更為明顯，考慮除ACLF合并AKI自身疾病所致外可能存在機(jī)械性損失，且觀察組CRRT肝素使用時(shí)間較對(duì)照組長，故在治療前后需密切監(jiān)測患者PLT及Hb計(jì)數(shù)，警惕消化道出血等并發(fā)癥，同時(shí)選擇合適的CRRT抗凝方式以延長血液透析管道壽命。

系統(tǒng)性炎癥被認(rèn)為是ACLF發(fā)生AKI的關(guān)鍵，影響病情進(jìn)展及預(yù)后，全身炎癥加重血流動(dòng)力學(xué)障礙、微血栓形成、影響細(xì)胞凋亡及線粒體損傷誘發(fā)腎損傷［18-19］。當(dāng)前臨床使用包括WBC、PCT、NLR、CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)反映ACLF合并AKI患者全身炎癥狀態(tài)。PCT是一種無激素活性的降鈣素前體物質(zhì)，正常情況下極少量進(jìn)入外周血，于健康人血液中的濃度極低，ACLF合并AKI患者機(jī)體處于高炎癥狀態(tài)時(shí)，即使免疫被抑制，PCT也可升高，與炎癥程度成正比，此外，還有研究［20-21］發(fā)現(xiàn)PCT可較好地預(yù)測AKI的發(fā)生及預(yù)后；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映持續(xù)炎癥狀態(tài)，淋巴細(xì)胞反映免疫調(diào)節(jié)通路，NLR將兩者結(jié)合，代表機(jī)體的炎癥-免疫平衡狀態(tài)，鄭昕教授團(tuán)隊(duì)［22］基于大型、多中心研究，量化了NLR與肝硬化患者90天不良預(yù)后間的關(guān)系，認(rèn)為NLR＜6.5時(shí)，每增加1個(gè)單位，90天無移植病死率增加23%，NLR可作為HBV-ACLF短期死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，NLR也是影響膿毒癥性AKI患者短期生存率的可靠指標(biāo)［23-24］；血清CRP是炎癥性刺激時(shí)由肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，可識(shí)別病原體并激活補(bǔ)體系統(tǒng)；IL-6為多效性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)肝臟代謝及肝細(xì)胞再生，當(dāng)肝細(xì)胞受損，IL-6參與免疫介導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴，是ACLF患者病情進(jìn)展的良好預(yù)測指標(biāo)［25］。本研究觀察組治療后WBC、PCT、CRP及NLR均較治療前得到改善（P值均＜0.05），與對(duì)照組相比，PCT的改善更加顯著，說明聯(lián)合CRRT后可有效去除炎癥介質(zhì)，而阻斷全身炎癥風(fēng)暴，但因本研究為回顧性研究，早期檢測炎癥指標(biāo)中多數(shù)未納入IL-6等細(xì)胞因子，故未能比較其變化，無法反應(yīng)完整的細(xì)胞因子譜，后續(xù)仍需大量前瞻性研究評(píng)估血液凈化對(duì)細(xì)胞因子的作用。我國ACLF多以TBil及凝血功能動(dòng)態(tài)評(píng)估病情變化，MELD-Na評(píng)分納入TBil、Scr、INR及Na等指標(biāo)，可有效評(píng)價(jià)ACLF-AKI的病情及預(yù)后，且當(dāng)前仍依據(jù)MELD及MELD-Na評(píng)分分配肝移植順序［26］。本研究中兩組治療均可有效改善患者TBil、Scr、MELD-Na評(píng)分，且觀察組對(duì)MELD-Na的改善更為顯著（P＜0.05）。

ACLF合并AKI患者是否需要CRRT，當(dāng)前仍存在爭議。有研究［27］指出高膽紅素血癥和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肝腎綜合征患者液體超負(fù)荷，同時(shí)IL-6等炎癥細(xì)胞因子是構(gòu)成胰島素抵抗的重要原因，于CRRT治療時(shí)對(duì)IL-6炎癥介質(zhì)的清除可協(xié)助增加胰島素敏感性從而改善能量代謝，改善AKI［28］；但也有研究［29］認(rèn)為ACLF合并AKI患者病情危重，即使予以體外支持治療，院內(nèi)生存率仍無明顯改善。本研究通過比較DPMAS序貫PE是否聯(lián)合CRRT治療發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率為48.4%（15/31），優(yōu)于對(duì)照組的有效率（27.1%，16/59），原因可能是觀察組更有效地去除炎癥因子、TBil、Scr等有害物質(zhì)，更好地阻斷了炎癥因子風(fēng)暴引起的肝腎損傷。

綜上，DPMAS序貫PE聯(lián)合CRRT治療可互補(bǔ)各自不足，有效降低TBil、轉(zhuǎn)氨酶的同時(shí)，改善eGFR、Scr，降低體內(nèi)的炎癥介質(zhì)，替代部分肝腎功能，獲得短期有效率。肝移植的實(shí)施受限、生物型人工肝來源不足且難以大批量體外培養(yǎng)，使非生物型人工肝聯(lián)合CRRT治療成為通往肝移植的“橋梁”。當(dāng)前ACLF合并AKI的治療備受關(guān)注，但采用DPMAS序貫PE聯(lián)合CRRT治療的研究較少，本研究為今后的類似研究提供參考，以克服傳統(tǒng)研究的局限性。但本研究因?yàn)閱沃行?、回顧性研究，存在一定局限性，表現(xiàn)在樣本量較小，可能存在抽樣誤差，開展CRRT的治療時(shí)機(jī)并無制訂相對(duì)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，未能進(jìn)行長時(shí)間的隨訪，今后需要更大規(guī)模的多中心前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來提供更有力的證據(jù)。

倫理學(xué)申明：本研究方案于2023年4月6日經(jīng)由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2023倫審第351號(hào)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：文苑負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、處理及論文撰寫；祝娟娟負(fù)責(zé)擬定寫作思路、文章修訂。