甲酸衍生物的合成方法及應用

代飛，聶少春，李玉軍，朱明偉，鄭億琦

(武漢有機實業(yè)有限公司，湖北 武漢 430082)

0 引言

甲酸、乙酸、丙酸等小分子有機酸，都具有良好的抑菌效果，其中效果最好的是甲酸。但這些小分子酸腐蝕性強，容易與飼料中的堿性物質直接反應，破壞飼料營養(yǎng)成分，所以有機酸無法直接添加到飼料中使用，必須對這些小分子酸做處理后才能使用，最常用、最穩(wěn)定的處理方法為以有機酸鹽的形式來使用。甲酸鹽避免了甲酸對胃黏膜和腸道的刺激性、腐蝕性和其他隱患，豐富了甲酸酸化劑的應用范圍。常用的甲酸鹽有甲酸鈉、甲酸鈣、甲酸銨、甲酸鉀和二甲酸鉀。其中，甲酸鈉、甲酸鈣和甲酸鉀水溶液呈中性，抑菌性差；而甲酸銨和二甲酸鉀水溶液呈酸性，抑菌能力強[1]。

甲酸銨和二甲酸鉀都是比較常見的酸化劑，可以促使飼料在進入消化系統時保持酸性，有效控制消化系統內致病菌的生長，提高消化系統內的衛(wèi)生水平，是一種健康有效的飼料添加劑。并且中國正在推行“飼料無抗、養(yǎng)殖減抗”政策，酸化劑已經成為抗生素的重要替代品。同時甲酸是分子結構最簡單的有機酸，具有較強的酸化功能、較好的抗氧化作用，對許多微生物均有滅殺作用，因此許多復合型酸化劑均是以甲酸為基礎。甲酸銨和二甲酸鉀克服了甲酸對腸道的腐蝕性和入口刺激性的缺點，同時繼承了甲酸的酸性和抗菌能力，在動物飼料和畜牧養(yǎng)殖中得到廣泛應用[2]。文章對甲酸銨和二甲酸鉀的合成方法和在畜禽、水產中的應用情況進行了綜述，為甲酸類衍生物的進一步開發(fā)、研究和應用提供參考。

1 甲酸鹽合成方法

1.1 甲酸鹽作用機理

在抑菌效果和H+數量方面，甲酸是性價比最高的酸化劑原料之一，但其具有刺激性氣味，可能會影響飼料適口性和牲畜的采食量，將其制成甲酸銨和二甲酸鉀后，可避免甲酸的刺激性，抗菌性有明顯提升。

甲酸鹽酸化劑的作用機理是甲酸根可破壞細菌的細胞壁，從而干擾細菌酶的合成和活性，抑制病菌的繁殖，同時降低胃腸道內的pH值，提高體內蛋白酶的活性，加強胃腸道的消化吸收能力，減少牲畜的腹瀉。酸化劑還能調節(jié)腸道菌群的平衡，平衡且穩(wěn)定的菌群環(huán)境對預防動物的疾病十分重要，是腸道健康的關鍵。幾種常見的病原菌適宜生長的pH值一般接近中性，如大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌等，而乳酸桿菌、酵母菌等有益菌，適宜在酸性環(huán)境下生長。因此，酸化劑是通過降低動物腸胃pH值來控制有害病菌的生長，進而減少動物飼料的損耗和降低細菌毒素的累積，同時加強有益菌的繁殖[3]。因此，自2006年歐盟全面禁抗后，甲醛被批準替代抗生素品，由于甲醛對人體的危害，2018年歐盟批準甲酸及其衍生物作為甲醛的替代品，批準其在所有動物中使用[4]，自此甲酸鹽酸化劑的應用更加廣泛。

1.2 甲酸銨合成方法

甲酸銨的傳統合成工藝是將甲酸和氨氣中和而得。首先用冷凍水將甲酸降溫，攪拌條件下通氨氣反應，終點控制在pH值為7.0～7.5，反應結束后降溫至-5 ℃，最后甩濾烘干，得甲酸銨產品。甲酸銨合成方程式如下所示：

該工藝屬于酸堿中和反應，會產生大量熱，同時由于較高溫度下甲酸容易揮發(fā)，為保證收率，常需要使用冷凍水給反應降溫。甲酸銨在水中可電解出甲酸根，起防腐作用。肥城阿斯德化工有限公司生產出四甲酸銨，新工藝采用氮氣保護，在常溫、常壓以及控制甲酸、液氨原料配比條件下，一步反應生成“四甲酸銨”。產品腐蝕性、刺激性、揮發(fā)性小，不污染環(huán)境、不傷及皮膚、不腐蝕農機具，可替代國內常用的甲酸、丙酸、氨等保鮮劑，同時與甲酸、液氨生產銜接，原材料易得、成本低。四甲酸銨主要應用于飼料青貯保鮮，取得良好效果，青貯使用效果優(yōu)于國內已推廣的甲酸、丙酸氨等保鮮劑[5]，張炳勝等公布了一種四甲酸銨的生產設備[6]。四甲酸銨合成方程式如下所示：

嚴格來說，四甲酸銨是甲酸和甲酸銨的混合物，其酸性介于甲酸和甲酸銨之間。四甲酸銨保鮮效果好，添加四甲酸銨后的青貯料外觀色澤好、氣味芳香，可明顯抑制細菌生長。給奶牛飼喂含四甲酸銨的青貯飼料，比試驗前平均產奶量增長5%～11%。每頭奶牛飼料成本增加小，但奶牛增奶量相當明顯，高達10%，投資回報率為1∶10，效益十分明顯。

1.3 二甲酸鉀合成方法

二甲酸鉀也是一種常用的酸化劑防腐劑，是甲酸和甲酸鉀通過氫鍵結合的二聚體，水溶液中游離出甲酸和甲酸鉀。其繼承了甲酸的防腐抗菌作用，同時還具有低腐蝕性的緩釋效果。目前二甲酸鉀主要有四條合成路線，分別采用甲酸-碳酸鉀法、甲酸-氫氧化鉀法、甲酸-甲酸鉀法與甲酸-氧化鉀法合成二甲酸鉀。

(1)甲酸-碳酸鉀法

以碳酸鉀和甲酸為原料合成二甲酸鉀和二氧化碳氣體，如下所示：

該工藝會產生大量廢氣二氧化碳，同時廢氣中還會夾帶甲酸，不僅造成環(huán)境污染，還會增加原料單耗，增加生產成本，且碳酸鉀常配置成水溶液反應，產生的廢水量也較大。但由于碳酸鉀的廉價，工業(yè)生產中常使用此方法。

(2)甲酸-氫氧化鉀法

以氫氧化鉀和甲酸為原料合成二甲酸鉀和水，如下所示：

該工藝屬于酸堿中和反應，會產生大量熱，為避免甲酸被熱量帶走，需要使用冷凍水冷卻降溫，能耗較高，一些企業(yè)仍在使用該工藝。

(3)甲酸-甲酸鉀法

該工藝以甲酸和甲酸鉀為原料，合成二甲酸鉀，如下所示：

該工藝流程簡單，所得產品純度高，便于生產操作，無明顯“三廢”產生。但由于原料甲酸鉀售價高，相對成本較高，工業(yè)應用較少。

(4)甲酸-氧化鉀法

使用甲酸水溶液和固體氧化鉀反應，直接生成二甲酸鉀，如下所示：

反應中，使用氧化鉀固體和80%左右的甲酸水溶液，由于無其他水引入，反應完畢即為二甲酸鉀濃溶液，無需蒸水，可直接冷卻后分離干燥，降低能耗。但氧化鉀來源少、價格高，不適合工業(yè)化應用。

總的來說，二甲酸鉀的主要原料有甲酸和鉀鹽，其中制備甲酸常采用甲酸鈉水解法和甲酸甲酯水解法。國內常使用甲酸鈉水解法，國外常用BASF開發(fā)的甲酸甲酯水解法。合成原理如下所示：

目前國內常使用甲酸-碳酸鉀法和甲酸-氫氧化鉀法生產二甲酸鉀[7]，近年來甲酸-甲酸鉀法也被生產應用，其以一氧化碳和氫氧化鉀為原料，高壓合成甲酸鉀，再進一步合成二甲酸鉀。由于直接采用源頭原料一氧化碳，具有一定技術門檻但工藝成本更低，反應更溫和且能耗更低，同時該方法還能合理利用一氧化碳廢氣，符合未來綠色化工的發(fā)展方向。

2 甲酸衍生物的應用

2.1 甲酸銨的應用

2010年7月23日，美國食品藥物管理局(FDA)確定了關于動物飼料和飲用水內食品添加劑——甲酸銨的最終法規(guī)。該食品添加劑的申請最先由芬蘭Kemira Oyj公司提交，美國食品藥物管理局同意并修訂動物飼料和飲用水內食品添加劑相關法規(guī)，允許甲酸銨作為飼料酸化劑的日常使用。楊梅等[8]報道了一種飼料中甲酸-甲酸銨的配比，液體型組成為甲酸、甲酸銨、水比例為10～50∶10～50∶0～80，粉體型為液體型加載體。通過合適的配比，可降低甲酸的揮發(fā)性，增強適口性，在飼料中添加甲酸-甲酸銨酸化劑，能顯著提高牲畜的生長效果。EISEMANN等[9]研究確定在豬的保育期和育肥期飼糧中添加甲酸-甲酸銨(甲酸與甲酸銨比例為62∶37)的最佳添加量，在合適的配比下，保育期和育肥期的豬平均日增重與肉料相比顯著提高且達到最大值。根據雞蛋殘留研究的結果，在動物飼料中使用甲酸銨，最高含量為每公斤完整飼料2000 mg的甲酸當量，不會對消費者產生不良影響。歐盟食品安全局通過一系列飼料實驗，其中測試了甲酸銨溶液的保鮮效果，測定加入飼料后不同時間后，飼料中需氧菌、大腸桿菌、酵母菌和絲狀真菌的總數。其結果表明，在飼料中添加甲酸銨，絲狀真菌的數量顯著減少，對酵母菌或細菌的數量影響不大。2020年，歐盟食品安全局重新授權在所有動物飼料中使用銨、鈣和甲酸鈉作為防腐劑，以及使用甲酸銨和甲酸鈉作為青貯添加劑。甲酸的液體制劑可作為飼料中的防腐劑，有可能控制真菌和需氧細菌的生長[10-11]。

總的來說，甲酸銨(或甲酸-甲酸銨)常作為飼料添加劑，主要應用在豬的養(yǎng)殖中，使用量在0.6%～1.0%，能增加牲畜的飲食和消化能力，也可作為青貯飼料的保鮮防腐。

2.2 二甲酸鉀的應用

在禁抗的大背景下，第一種被歐盟批準用于替代抗生素生長劑的非抗生素類飼料添加劑為二甲酸鉀，2005年中國也批準使用[12]。二甲酸鉀因其完全的生物降解性，同時能有效抑制腸道致病菌，成為抗生素的替代品，在動植物養(yǎng)殖中，得到廣泛的研究和應用。

二甲酸鉀常用于家禽的養(yǎng)殖中。鄧麗等[13]研究了二甲酸鉀作為飼料添加劑的作用機理和在養(yǎng)豬行業(yè)中的應用。二甲酸鉀在水中可釋放出H+，降低腸道pH值，從而改善動物腸道菌群，并且促進動物腸道消化酶的分泌，有助于飼料的消化和營養(yǎng)的吸收，同時進入消化道后，分解出的H+能抑制微生物的生長。二甲酸鉀能促進豬仔生長、提高飼料吸收率[14]、 降低仔豬腹瀉頻率[15]、增強豬的免疫能力[16]、改善母豬的產仔情況[17]和豬肉品質[18]。同時二甲酸鉀在肉雞和蛋雞養(yǎng)殖中也有促進效果，飼料中添加二甲酸鉀可提高雞的日增重和飼料轉化率，達到黃曲霉素同等效果[19]。在日糧中添加了二甲酸鉀的肉雞，其肌胃、嗉囊、十二指腸、回腸和空腸的 pH值顯著降低，腸道的健康和免疫水平顯著提高[20]。在30～32 ℃的較高溫度下，二甲酸鉀還能提高飼料中干物質和粗蛋白的消化能力[21]。日糧添加1%～2%的二甲酸鉀能夠提高產蛋后期蛋雞生產性能，增加蛋殼比重，增強血液免疫力，降低腸道炎性細胞因子表達[22]。在飼糧中添加3.0 g/kg的二甲酸鉀，能夠顯著提高公貂對干物質和粗蛋白表觀消化率，同時提高體內十二指腸胰蛋白酶活性，降低公貂糞便中氨氮和總氮含量[23]。

在水產方面，在對蝦養(yǎng)殖的飼料中加入二甲酸鉀，能提高蝦日增重和存活率。ANGGI等[24]研究了飼料中添加二甲酸鉀以促進巨型淡水蝦生長的最佳劑量，添加1%二甲酸鉀的日生長率為1.86%±0.60%、飼料效率值為19.0%±1.91%、飼料添加量為1%時存活率為92%。MOUHAMADOU等[25]研究未發(fā)現對凡納濱對蝦的生長、存活以及飼料效率和水質有顯著影響，這可能是由于海蝦與河蝦的差異性引起的。ELALA A M N等[26]研究發(fā)現二甲酸鉀可提高羅非魚的生長性能和免疫功能。

同時，也有相關研究報道二甲酸鉀和其他添加劑的復配使用。翟振亞等[27]報道了在斷奶仔豬的日糧中添加1%二甲酸鉀+200 g/t凝結芽孢桿菌，可顯著改善生長性能，效果優(yōu)于單獨使用二甲酸鉀。詹海杰等[28]和李燕平等[29]分別報道了“復合酶+檸檬酸+二甲酸鉀”組合添加劑對獺兔和肉兔生長性能、養(yǎng)分表觀消化率、毛皮品質和免疫指標等的積極作用，同時確定了三種添加劑的最佳配比。鄒俊等[30]報道了飼糧中組合添加300 mg/kg丁酸梭菌和2000 mg/kg二甲酸鉀的復配添加劑時，肉雞的生長性能、屠宰性能和免疫器官指數最佳。

總之，二甲酸鉀在飼料方面得到廣泛應用，飼料中的添加量通常在0.3%～1.2%。二甲酸鉀憑借其在家禽和水產等飼養(yǎng)方面的良好表現和直觀效果，將作為一種新型的非抗生素類飼料添加劑在牲畜水產養(yǎng)殖生產中得到更加廣泛地研究、發(fā)展和應用。

3 結語

隨著禁抗的勢在必行，抗生素的使用范圍將越來越小，甲酸銨和二甲酸鉀的應用也將更加廣泛。甲酸銨和二甲酸鉀都屬于甲酸鹽，不僅避免了甲酸的腐蝕性，還繼承了甲酸的抑菌性和酸性，是理想的抗生素替代品。同時由于甲酸銨和二甲酸鉀屬于小分子有機鹽，在體內可完全分解、不易殘留，是非常安全的添加劑。目前，甲酸銨和二甲酸鉀在畜牧方面已得到廣泛應用，許多的文獻對其使用效果進行研究和報道，也有少量文獻報道了甲酸銨或二甲酸鉀和其他添加劑的復合使用，通過各種添加劑的復配可以達到各方面的互補和增益，甲酸鹽的復配效果和機理的研究將是今后的發(fā)展方向和熱點。