運動療法防治癌癥的作用及相關分子機制

江宇 季鐵成 王長帥 梁冰 楊舜 趙麗晶

（1.吉林大學護理學院康復治療學教研室，長春 130021； 2.吉林省電力醫(yī)院康復醫(yī)學科，長春 130022）

癌癥在高收入國家是導致死亡的首要原因，而在中低收入國家則是第二大致死病因，每年約有1 400萬新診斷病例，且未來20年這一數(shù)字將以70%的速度增長［1］。國際癌癥研究機構(gòu)指出，全球約25%的癌癥與肥胖和久坐的生活方式有關［2］。改變行為方式和環(huán)境因素是經(jīng)濟有效的預防手段。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，運動療法是癌癥輔助治療方式，可顯著改善癌癥相關癥狀如運動耐量、疲勞、生活質(zhì)量和身體機能下降，并有助于降低癌癥風險，特別是結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和肺癌［3-4］。不同人群在運動的類型、強度和頻率上有所不同。如美國醫(yī)學會推薦健康成人每周進行150～300 min中等強度的體力活動，或75～150 min的高強度體力活動。青年癌癥患者每周進行150 min的中強度運動或75 min的劇烈運動［5］。運動在癌癥預防、控制疾病進展、提高療效等方面發(fā)揮著越來越重要的作用，這些作用可能由多種機制介導［6］。闡明其作用機制對于充分挖掘運動療法的潛力至關重要。本文綜述運動降低癌癥風險的潛在機制，以期為運動療法防治癌癥提供理論依據(jù)。

1 運動提高腫瘤的治療效果

癌癥患者通常接受傳統(tǒng)的治療方法，如手術(shù)、放療和化療等。運動不僅可減輕這些治療的不良反應，而且可提高治療的效果。

1.1 運動改善術(shù)后并發(fā)癥 大多數(shù)實體惡性腫瘤的一線治療是手術(shù)，而根治性腫瘤切除術(shù)是最有效的治療方法。研究表明，術(shù)前運動訓練可改善患者的術(shù)后虛弱，減少術(shù)后并發(fā)癥和住院天數(shù)［7］。最近的研究表明，手術(shù)中旁分泌、內(nèi)分泌和免疫相關因子的不良反應是腫瘤進展和轉(zhuǎn)移風險的關鍵因素，運動可影響腫瘤轉(zhuǎn)移風險和機體免疫功能，提高機體對激素和代謝壓力的耐受性，從而減少術(shù)后并發(fā)癥和殘留疾病風險［8］。然而運動影響手術(shù)結(jié)局的機制尚未可知，需進一步研究探討圍手術(shù)期運動訓練的潛力。

1.2 運動改善放療療效 放射治療需向腫瘤提供充足的氧以促進治療效果，缺氧細胞對輻射的抵抗力比有氧細胞提高3倍。運動時交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，心率和血壓升高，腫瘤組織的血流灌注增加。成熟的長血管可有效輸送血液和氧氣，運動時增加的切應力會導致血管重塑，改善血管功能和成熟度，表現(xiàn)為管腔數(shù)量和平均長度的增加［9］。運動可激活轉(zhuǎn)錄因子活化T細胞核因子，進而增加血小板反應素1的轉(zhuǎn)錄，從而促進血管成熟。在攜帶4T1乳腺癌或MC38結(jié)直腸癌的小鼠中，放療前和放療期間進行運動干預明顯改善腫瘤反應，表現(xiàn)為腫瘤生長減慢和轉(zhuǎn)移延遲［10］。

1.3 運動改善化療療效 化療療效依賴于足夠的腫瘤內(nèi)血液灌注，以便將細胞毒藥物和免疫細胞輸送到腫瘤內(nèi)部。運動引起的血液灌流增加和溫度升高均在改善藥物和免疫細胞遞送方面發(fā)揮重要作用。研究表明，聯(lián)合跑輪運動可顯著抑制腫瘤細胞生長并促進其凋亡［11］。需注意的是，降低腫瘤組織的血流量也是一種治療策略，如用于治療結(jié)直腸癌的抗血管生成療法。但運動和抗血管生成治療可能是相反的方向，因為對小鼠的研究表明，運動增加血液灌注，維持腫瘤組織內(nèi)的毛細血管網(wǎng)正常［11］。

2 運動改善機體狀態(tài)

2.1 運動提高血流灌注 雖然腫瘤細胞對氧的需求很高，但不成熟的腫瘤血管系統(tǒng)和較低的微血管密度會導致腫瘤組織缺氧。缺氧與腫瘤的許多不良結(jié)果有關，包括癌細胞轉(zhuǎn)移增加、放療效果差及預后不良。運動可改善腫瘤的低氧微環(huán)境，MCCULLOUGH等［12］發(fā)現(xiàn)，單輪有氧跑步訓練可通過降低血管阻力，增加腫瘤組織的血流量，使大鼠前列腺腫瘤的氧供增加3倍。運動可上調(diào)腫瘤中血管內(nèi)皮生長因子水平并下調(diào)血小板衍生生長因子受體-β的表達，提高微血管密度和血流灌注，顯著改善缺氧狀態(tài)。動物實驗的結(jié)果表明，增強血流灌注可抵消缺氧相關的腫瘤應激［11］。

2.2 運動影響氧化應激 作為代謝反應等生化過程及環(huán)境壓力的結(jié)果，活性氧（reactive oxygen species，ROS）不斷形成。ROS產(chǎn)生與抗氧化防御之間不平衡所致的氧化應激，導致DNA鏈斷裂和堿基修復損傷，DNA氧化引發(fā)的突變是人類癌癥和細胞衰老的主要因素［13］。運動與氧化應激之間的關系取決于運動的方式、強度和持續(xù)時間。

2.2.1 運動影響DNA損傷 運動時氧攝入可增加10～40倍，導致ROS形成增加；另有研究表明，劇烈運動可降低抗氧化酶水平，進一步增加氧自由基水平，導致氧化應激和炎癥［14］。ROS可通過DNA堿基修飾發(fā)揮致癌作用，如羥基自由基可攻擊DNA形成8-羥基脫氧鳥嘌呤（8-hydoxy-2deoxyguanosine，8-OH-dG）［15］。雖然劇烈運動可增加DNA損傷，但適度的有氧運動可減輕DNA的氧化損傷。經(jīng)常運動的受試者體內(nèi)8-OH-dG水平顯著低于久坐不動者，而運動30 min后，久坐受試者的8-OH-dG水平顯著降低［16］。此外，定期訓練后，體內(nèi)抗氧化基因的適應性上調(diào)，抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和過氧化氫酶）產(chǎn)生增加［17］。

2.2.2 運動影響轉(zhuǎn)錄因子活性 除直接破壞DNA外，ROS還通過激活氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，刺激炎癥信號轉(zhuǎn)導通路，參與炎癥相關的致癌作用。核因子κB（nuclear factor-kappa-B，NF-κB）是環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的主要轉(zhuǎn)錄因子，COX-2異常上調(diào)與許多炎癥相關的慢性疾病有關，包括癌癥。在人外周血單核細胞中，單次運動以強度依賴方式加速NF-κB活化和COX-2表達［18］。核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）調(diào)控Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的基因表達，從而發(fā)揮對氧化損傷的防御作用。研究表明，每周參加體力活動時間≥3 h的男性，其前列腺組織中Nrf2的表達與較少體力活動者相比明顯上調(diào)［19］。

簡而言之，因運動強度不同，ROS對Nrf2或NF-κB的調(diào)節(jié)作用不同。過度活動可引起氧化損傷，從而激活NF-κB，進而誘導致癌基因的表達。適度活動則通過激活Nrf2誘導抗氧化基因表達，提高機體對氧化應激的耐受性。

2.3 運動促進體溫升高 其他與運動相關的物理因素也可增強免疫細胞的運輸和功能，如體溫升高。熱療被用于某些癌癥的治療，因其可通過促進腫瘤組織內(nèi)NK細胞浸潤來控制和延緩腫瘤的生長。運動引起的體溫升高也可增加腫瘤組織內(nèi)血管的直徑，從而加強免疫細胞的運輸［20］。此外，體溫升高還可誘導IL-6反式信號改變腫瘤血管系統(tǒng)，使血管系統(tǒng)允許細胞毒性T細胞進入腫瘤［21］。

3 運動對腫瘤細胞的影響

3.1 運動抑制腫瘤細胞增殖 臨床前研究表明，運動可降低大多數(shù)小鼠移植瘤的生長速度，其抑制率可達到67%，但不能根除腫瘤［22］。體外研究結(jié)果顯示，在運動條件下血清培養(yǎng)乳腺癌、前列腺癌和肺癌的癌細胞，可使癌細胞的增殖下降10%～15%，但未能根除癌細胞［23］。

3.1.1 運動誘導神經(jīng)遞質(zhì)釋放 運動可通過釋放兒茶酚胺下調(diào)Hippo信號傳導通路。運動通過腎上腺素依賴機制，使Hippo/YAP信號失活，從而抑制乳腺癌的生長。阻斷腎上腺素能信號，可減弱運動條件下血清對腫瘤形成和細胞活力的抑制作用［24］。研究表明，增加兒茶酚胺水平的運動強度可降低癌細胞在遠處組織形成腫瘤的能力，且運動抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用比抑制生長的作用更為顯著［6］。

另有研究顯示，游泳可提高小鼠前額葉皮質(zhì)、血清和腫瘤組織中的多巴胺水平，多巴胺受體2與多巴胺結(jié)合后，可通過調(diào)節(jié)激酶磷酸化和轉(zhuǎn)化生長因子-β1，抑制癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移［25］。

3.1.2 運動抑制胰島素抵抗 胰島素和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）可促進癌細胞生長，因此高胰島素血癥或胰島素抵抗有利于癌癥的發(fā)生［26］。運動時，肌肉對葡萄糖和脂肪酸的攝取增加，并在產(chǎn)生胰島素抵抗的骨骼肌中生成替代機制，以清除血液中的葡萄糖［27］。此外，運動后肌肉對胰島素的敏感度會短暫增加，提高對葡萄糖的處理能力，從而減輕高胰島素血癥和胰島素抵抗的致癌作用［26］。在一項隨機對照試驗中，對乳腺癌幸存者進行了為期16周的有氧運動聯(lián)合抗阻訓練，發(fā)現(xiàn)代謝調(diào)節(jié)和循環(huán)生物標志物（如胰島素、IGF-1、瘦素和脂聯(lián)素）得到顯著改善［28］。

3.2 運動調(diào)節(jié)腫瘤細胞能量代謝

3.2.1 運動抑制Warburg效應 腫瘤代謝的重要特征Warburg效應，其特點是加速有氧糖酵解，即使氧供應充足，葡萄糖消耗和乳酸產(chǎn)生也會增加。因此，將代謝模式從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄赡苁强刂颇[瘤生長的有效手段。運動時，腎上腺素等激素通過改變肌肉、肝臟等組織中的葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸代謝，控制全身代謝。運動時能量需求增加導致局部細胞能量相對不足，從而激活氧化磷酸化和能量保存途徑，如激活AMPK信號［29］。

3.2.2 運動激活AMPK信號通路 腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是新陳代謝的監(jiān)控點，可激活能量產(chǎn)生途徑并抑制合成代謝途徑，后者有助于抑制癌細胞的生長［30］。在高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠中，運動激活AMPK，抑制Akt信號，增加細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（P27）磷酸化和脂聯(lián)素受體1蛋白水平，導致細胞周期阻滯，抑制乳腺癌細胞的增殖［31］。在運動干預小鼠肝癌的實驗中，運動刺激AMPK及其底物Raptor發(fā)生磷酸化并降低mTOR激酶的活性，從而抑制癌細胞的增殖［32］。此外，運動還降低癌細胞中葡萄糖和谷氨酰胺的含量，從而延遲細胞周期進程并誘導細胞凋亡［33］。

3.2.3 運動調(diào)節(jié)乳酸脫氫酶 代謝產(chǎn)物也可在運動介導的腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。乳酸是糖酵解途徑最重要的代謝產(chǎn)物，乳酸積聚可抑制細胞毒性免疫細胞的功能，在癌癥免疫逃逸中發(fā)揮重要作用［34］。這種抑制可通過運動訓練得到緩解，原因是運動可通過改變?nèi)樗崦摎涿福╨actate dehydrogenase，LDH）水平，降低細胞內(nèi)乳酸濃度。眾所周知，LDH與惡性腫瘤的預后有關，LDH水平高往往預示預后不良［35］。

4 運動對免疫系統(tǒng)的調(diào)控

4.1 運動對免疫細胞的影響 運動可通過激活免疫細胞增強抗原提呈，減輕炎癥反應，防止老化細胞積聚，進而預防免疫衰老引起的癌癥。在運動激活機體免疫功能方面，NK細胞最為敏感，其次是T細胞。運動過程中，血液流速增加導致的切應力改變和腎上腺素能信號活化，使NK細胞和T細胞等細胞毒性免疫細胞被動員到循環(huán)中，并尋找異常細胞作為免疫靶點［41］。PEDERSEN等［22］發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，跑輪運動可使腫瘤生長被抑制50%以上，這一效應是由腎上腺素依賴的NK細胞向血液循環(huán)動員和腫瘤組織內(nèi)免疫細胞浸潤增加所驅(qū)動的。這一現(xiàn)象也在乳腺癌患者中得到了驗證［42］。在運動后早期（如運動后1 h），血液中的T細胞激活并分泌細胞因子［43］。用雙磷酸鹽抗原刺激時，運動所動員的γδ T細胞更容易擴增并發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，對血液腫瘤的細胞毒性增強［44］。髓源性抑制細胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）具有負向調(diào)控免疫應答的作用，運動可通過抑制MDSC改善機體的免疫功能。WENNERBERG等［45］在4T1乳腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，每周5 d、每次30 min的跑步訓練可減緩腫瘤進展，顯著減少腫瘤誘導的MDSC積累，并增加CD8+T細胞浸潤，表明運動可改善腫瘤的免疫微環(huán)境。

4.2 運動對細胞因子的影響 運動時肌肉收縮，釋放免疫調(diào)節(jié)細胞因子（肌肉因子），進而影響免疫細胞的活性。這些肌肉因子一方面調(diào)節(jié)肌肉與其他器官的能量交換并促進代謝適應，另一方面調(diào)節(jié)免疫細胞因子，如IL-6和IL-15。IL-6可促進腫瘤組織內(nèi)免疫細胞浸潤，在小鼠運動期間使用抗IL-6抗體可減弱運動對腫瘤生長的抑制作用，而直接使用IL-6則無法模擬這一效應，表明運動動員免疫細胞后IL-6才能發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用［22］。研究證明了IL-15在促進NK細胞和T細胞增殖、分化和成熟方面的重要性，IL-15已作為一種免疫療法用于增強癌癥患者的免疫反應［46］。此外，一些肌肉因子可直接抑制癌細胞的生長，如SPARC可抑制結(jié)腸癌生長，肌源性腫瘤抑素和鳶尾素可在體外抑制乳腺癌細胞存活［47-48］。

4.3 運動調(diào)節(jié)炎癥反應 血液循環(huán)中的單核細胞和組織中的巨噬細胞可通過Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs），識別細胞碎片、病原體相關分子模式和其他損傷細胞所釋放的因子，激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶相關通路，從而啟動炎癥信號并引起急、慢性炎癥［36］。

4.3.1 運動影響急性炎癥 研究表明，急性高強度耐力運動可顯著下調(diào)TLR-1、TLR-2和TLR-4的表達，降低機體對細胞損傷的免疫反應［37］。這一調(diào)節(jié)作用的潛在機制尚未明確，可能涉及蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的下調(diào)，以及細胞表面受體的脫落或內(nèi)化。

髓樣細胞誘發(fā)的組織炎癥反應可促進癌癥的發(fā)生和腫瘤的形成，如肝癌的發(fā)生源于炎癥反應所致的肝細胞代償性增殖［38］。研究發(fā)現(xiàn)，在二乙基亞硝胺誘導的肝癌小鼠模型中，6周的跑輪運動下調(diào)了小鼠肝臟細胞中TLR4及其接頭分子MyD88的表達，而對CD68和CD209的表達未見影響，表明運動可調(diào)節(jié)組織中髓樣細胞的TLR信號通路。此外與對照組小鼠相比，運動組小鼠的炎癥反應更早達到峰值，提示跑輪運動可改變炎癥反應的進程，使急性炎癥反應更快消退［39］。以上結(jié)果表明，運動可有效清除病原體，防止慢性炎癥的形成，從而減少腫瘤發(fā)生。

4.3.2 運動影響慢性炎癥 全身慢性輕度炎癥可導致癌癥進展和患者生存率降低，運動腫瘤學認為，運動可降低機體的慢性輕度炎癥水平。通過運動干預，可降低全身C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、IL-6和其他促炎因子的水平，但需持續(xù)較長時間。12～16周的運動干預不能調(diào)節(jié)癌癥幸存者或癌癥高危人群的全身低度炎癥［40］。一項研究收集了參加6個月耐力訓練后乳腺癌幸存者的血清，發(fā)現(xiàn)血清中炎癥細胞因子、TNF-α和IL-6的水平顯著降低，患者的健康水平明顯改善。但以該運動條件下的血清進行腫瘤細胞培養(yǎng)，未發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌細胞生長的調(diào)節(jié)作用［23］。以上研究提示，重復運動的累積效應才可抑制腫瘤的生長。

5 小結(jié)

現(xiàn)有的研究表明，運動不僅可降低癌癥發(fā)生、轉(zhuǎn)移及復發(fā)的風險，并可在腫瘤發(fā)展的各個階段抑制其生長，并且減輕治療毒性，提高治療效果。深入了解運動對癌癥作用的分子機制，有利于充分認識運動與癌癥防治的相關性，針對癌癥患者的運動訓練方案也應轉(zhuǎn)向個性化方向，即針對不同的分子機制制定運動量、運動強度和運動方式。本文總結(jié)了關于運動降低癌癥風險的潛在機制，包括運動影響癌細胞的生長凋亡、代謝途徑、免疫功能和氧化應激等方面。目前的運動康復仍是一個總體建議。未來的研究需要對腫瘤運動康復處方進行進一步探討，并在實施過程中考慮患者的一般情況和治療計劃。