結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床病理和預(yù)后分析

曾新宇，李承果，呂劍波，劉煒圳，曾利武，杜雨強，林振宇，張鵬，藺蓉，蔡開琳，陶凱雄

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，1. 胃腸外科，2. 腫瘤中心，3. 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430022

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并能表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的罕見腫瘤［1-2］。此類腫瘤可發(fā)生于全身各個部位，常見于胃腸道、胰腺和肺［1］，其中結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（colonic neuroendocrine neoplasms，CNENs）相對少見，2012 年發(fā)病率僅為0.2/100 000［3］。目前國內(nèi)外對CNENs 的相關(guān)研究較少，CNENs 的臨床病理特征和預(yù)后因素尚未明確。本研究回顧性分析我院收治的CNENs 病人的臨床資料，探討此類腫瘤的臨床特征及預(yù)后影響因素，以期為其診治提供參考。

資料與方法

一、一般資料

2012 年1 月至2022 年12 月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院共收治28 例CNENs 病人，其中男性18例，女性10例，中位年齡為57.0歲（52.0～64.0 歲）。病人初診臨床表現(xiàn)包括腹痛或腹部不適17 例、排便習(xí)慣改變4 例、便血3 例、腹部包塊2 例、體檢發(fā)現(xiàn)2 例，全組病人均未出現(xiàn)激素相關(guān)臨床表現(xiàn)。腫瘤長徑＜2 cm 者5 例，≥2 cm 者23 例。本研究通過華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批［〔2022〕倫審字（0433）號］。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)腫瘤經(jīng)病理診斷為CNENs。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤者；（2）病例信息不完整者。

三、相關(guān)定義

本研究以橫結(jié)腸脾曲為界劃分左半結(jié)腸和右半結(jié)腸，橫結(jié)腸脾曲近端結(jié)腸被定義為右半結(jié)腸，脾曲遠端結(jié)腸則定義為左半結(jié)腸。根據(jù)2019 年世界衛(wèi)生組織胃腸胰NENs 分級標(biāo)準(zhǔn)，采用核分裂象計數(shù)與Ki-67 指數(shù)對CNENs 進行分級，將其分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌- 非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNENs）。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）癌癥分期手冊第8 版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤分期進行評定。

四、隨訪情況

腫瘤特異性生存率（cancer specific survival，CSS）定義為從明確診斷CNENs 至歸因于CNENs死亡的時間間隔。本組病人術(shù)后采用門診和定期電話隨訪，末次隨訪時間為2023年3月1日。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS（26.0 版）進行數(shù)據(jù)分析。分類變量資料采用例（%）表示，組間比較采用Fisher 精確概率法檢驗。主要觀察指標(biāo)為CSS，采用Kaplan-Meier 法計算生存率，單因素分析應(yīng)用log-rank 檢驗，單因素分析中P＜0.10的變量納入多因素分析，多因素分析應(yīng)用Cox 回歸模型。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病理特征和免疫組織化學(xué)結(jié)果

病理分級為G1 級7 例，G2 級1 例，G3 級20 例。病理分類為NET 8 例，NEC 14 例，MiNENs 6 例。T1期6 例，T3期5 例，T4期17 例。20 例行根治性切除/姑息性切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)的病人中，15 例經(jīng)病理學(xué)證實伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。10 例病人伴遠處轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移8 例次，盆腔轉(zhuǎn)移2 例次，腹膜轉(zhuǎn)移5例次。免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果中，突觸素（Syn）陽性率為92.9%（26/28）；鉻粒素（CgA）陽性率為46.4%（13/28）。

28 例病人中19 例腫瘤位于右半結(jié)腸，9 例位于左半結(jié)腸，對比左半結(jié)腸NENs，位于右半結(jié)腸的NENs 腫瘤較大（P=0.026），T 分期較晚（P=0.007），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 28例結(jié)腸NENs病人的基線情況和臨床特征[例(%)]

二、手術(shù)方式和輔助治療

28 例病人中5 例腫瘤長徑＜2 cm，其中2 例行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR），2 例行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），1 例行根治性切除術(shù)。行ESD 的2 例病人中1 例術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣陽性，補救外科手術(shù)局部切除；1 例術(shù)后完善影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性，補救根治性切除。

23例病人腫瘤長徑≥2 cm，其中11例行根治性切除術(shù)，7 例病人因伴有遠處轉(zhuǎn)移行姑息性切除術(shù)，5 例病人因疾病分期晚而未行手術(shù)治療。23 例行手術(shù)治療的病人中7 例接受輔助治療，治療方案包括依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）方案3 例，伊立替康聯(lián)合順鉑（IP）方案2 例，奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案2 例。5 例未接受手術(shù)治療的病人中2 例接受伊立替康聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案治療，1 例接受EP 方案治療，2例未接受化療。

三、隨訪情況和預(yù)后分析

28例病人均獲得隨訪，中位隨訪時間為34.5個月（3.0～118.0個月）。隨訪期間11例病人因CNENs疾病進展死亡。全組病人1、3、5 年CSS 分別為85.7%、60.8%、54.0%，CNENs 病人總體生存曲線見圖1。

圖1 28 例結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人生存曲線（風(fēng)險人數(shù)：30個月為15例，60個月為7例，120個月為0例）

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤長徑（P=0.045）、病理分類（P=0.041）、浸潤深度（P=0.021）和M 分期（P=0.002）均與CSS 相關(guān)。在多變量分析中，M 分期與預(yù)后顯著相關(guān)［HR=8.958，95%CI（2.241，35.811），P=0.002］。log-rank 檢驗和Cox 比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果見表2。M0的病人1、3、5 年CSS 分別為100.0%、81.9%、71.6%，M1的病人1、3、5 年CSS 分別為60.0%、16.0%、16.0%。CNENs 病人不同腫瘤長徑、病理分類、T 分期、M 分期的生存曲線比較見圖2。

圖2 結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人生存曲線比較

表2 28例結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人的預(yù)后分析

28例病人中7例為不伴遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（colonic neuroendocrine tumors ，CNETs）病人，均接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)（包括EMR 2例，ESD追加外科局部手術(shù)1例，ESD追加根治性切除術(shù)1例，根治性切除術(shù)3 例），7 例病人術(shù)后均獲得長期生存，見表3。

表3 7例不伴遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病人臨床資料

討 論

近年來由于內(nèi)鏡技術(shù)的進步和健康意識的提高，CNENs 發(fā)病率逐年增長，占NENs 的4.0%～8.0%［4-6］。大多數(shù)CNENs 為非功能性腫瘤，缺乏與激素分泌相關(guān)的類癌綜合征癥狀，僅表現(xiàn)為腹痛、排便習(xí)慣改變、腹部包塊、體重減輕和貧血等非特異性癥狀，因此CNENs 診斷時多為疾病晚期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移比例高［5，7-8］。研究顯示30%～40%的CNENs 病人初診時即發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，且遠處轉(zhuǎn)移最常發(fā)生于肝臟［9-11］。內(nèi)鏡檢查是CNENs最重要的診斷方法，可在內(nèi)鏡直視下直接對腫瘤進行形態(tài)學(xué)觀察或組織活檢。此外，在判斷CNENs術(shù)前分期和尋找病灶上，CT 和正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT（PET-CT）均顯示出較好的準(zhǔn)確性。CNENs多表現(xiàn)為腸壁偏心性增厚，增強后病灶及轉(zhuǎn)移灶為富血供病變［12］。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會和波蘭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤工作組均建議CNENs 術(shù)前應(yīng)常規(guī)行結(jié)腸鏡和CT 等檢查以明確術(shù)前分期，如果懷疑遠處轉(zhuǎn)移應(yīng)行PET-CT檢查［6，13］。

由于胚胎起源不同，左半結(jié)腸NENs 和右半結(jié)腸NENs 有著完全不同的臨床病理特征。Zhang等［14］回顧性分析了167 例CNENs 病人，結(jié)果顯示與左半結(jié)腸相比，右半結(jié)腸NENs腫瘤長徑較大，且有著更高的病理分級和病理分期。Cai 等［9］的研究納入美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫（SEER）669 例CNENs 病人，結(jié)果顯示不同腫瘤部位的CNENs 在病理分期和腫瘤長徑上有顯著差異。這提示不同腫瘤部位的CNENs 臨床病理特征存在差異，而這種差異是否會影響病人對于不同治療方式的反應(yīng)性，仍需進一步的大樣本研究證實。

原發(fā)局限性的CNENs 首選手術(shù)治療，手術(shù)方式包括局部切除和根治性切除。對于腫瘤長徑＜2 cm 的CNETs，如果不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移首選內(nèi)鏡下切除；如果伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或病理提示腫瘤分級為G3，推薦行根治性切除術(shù)。而結(jié)腸NEC、≥2 cm 的CNETs 則首選根治性切除術(shù)治療［1，13，15］。對于伴有遠處轉(zhuǎn)移的CNENs 的手術(shù)方式選擇，尚未達成一致意見。Smith 等［16］通過對126 例高級別結(jié)直腸NENs 病人的數(shù)據(jù)展開分析，結(jié)果提示原發(fā)腫瘤是否切除并不影響伴有遠處轉(zhuǎn)移病人的預(yù)后。Cai等［9］的研究則顯示在伴有肝轉(zhuǎn)移的CNENs病人中，原發(fā)腫瘤切除可明顯改善病人預(yù)后。此外，近期研究顯示對伴有肝轉(zhuǎn)移的CNENs 病人，肝轉(zhuǎn)移灶切除與病人預(yù)后改善有關(guān)［17-19］。因此，對于伴有遠處轉(zhuǎn)移的CNENs 病人，臨床醫(yī)師應(yīng)綜合考慮腫瘤的分化程度、分級情況、生長部位和侵犯范圍等因素，借由多學(xué)科團隊（multi-disciplinary team，MDT）討論的結(jié)果確定外科手術(shù)干預(yù)的可行性。

CNENs 預(yù)后整體較差，是所有NENs 中預(yù)后最差的亞型，5 年生存率僅為40%～70%［5，20］。AJCC和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會分期是目前最常用的CNENs 預(yù)后分期系統(tǒng)，均可有效預(yù)測病人預(yù)后［14］。此外，研究顯示腫瘤部位、腫瘤分級、組織學(xué)類型、M分期和年齡是影響此類腫瘤病人預(yù)后的獨立危險因素［9，21］。CNENs 完整切除術(shù)后可考慮行輔助治療。目前可用于晚期CNETs G1、G2 級的抗腫瘤增殖藥物包括生長抑素類似物（SSA）、依維莫司、索凡替尼等。CNETs G3 級目前無輔助治療的證據(jù)，推薦經(jīng)MDT 討論制定輔助治療的方案。左半結(jié)腸NEC 病人可以考慮奧沙利鉑、氟尿嘧啶類的治療方案。對于無癥狀的、腫瘤負荷較低同時疾病穩(wěn)定的CNETs病人，可采取觀察等待策略［1-2］。

綜上所述，CNENs整體轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差，臨床醫(yī)師應(yīng)予以更多關(guān)注。與左半結(jié)腸相比，右半結(jié)腸NENs有更高的病理分級和病理分期。對不伴有遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸NET，原發(fā)腫瘤切除術(shù)療效好。而對于伴有遠處轉(zhuǎn)移的CNENs，臨床醫(yī)師應(yīng)綜合考慮腫瘤的分化程度、分級情況、生長部位和侵犯范圍等因素，借由MDT 討論的結(jié)果確定外科手術(shù)干預(yù)的可行性。因本研究CNENs 病例較少，未能進一步構(gòu)建預(yù)后預(yù)測模型，期待后續(xù)大樣本回顧性研究為CNENs的診治提供更為可靠的依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突