離體肝切除和自體肝移植術的手術研究進展

盛嘉麟，董青福，史武江，王健崗，崔云甫，鐘翔宇

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086

離體肝切除和自體肝移植術（ex-vivo liver resection and autotransplantation，ELRA）是肝臟切除技術與肝臟移植技術的結合，它可切除常規(guī)肝切除無法切除的病灶。ELRA 與常規(guī)肝切除術相比，它突破了在體肝臟手術的解剖空間限制、肝臟血流阻斷的時間限制和血管重建的技術限制；與同種異體肝移植術相比，節(jié)約了尋找肝源的時間，術后不需服用免疫排斥藥物；其因諸多亮點受到外科醫(yī)生的青睞。本文對ELRA 的手術進展進行綜述，旨在為復雜肝臟疾病的手術治療提供新的思路

一、ELRA的手術發(fā)展歷史

1988 年Pichlmayr 團隊對1 例胃平滑肌肉瘤肝臟巨大轉移的病人完成了世界上第一例離體肝切除術加自體肝移植術［1］。1991 年Hannoun 團隊在ELRA 基礎上發(fā)明了半離體肝切除和自體肝移植術，與ELRA 相比，保留了第一肝門的連續(xù)性和完整性；減少了手術中無肝期的時間與血管吻合并發(fā)癥的發(fā)生［2］。1996 年，董家鴻團隊對1 例中央型巨大肝癌病人實施了半離體肝切除和自體肝移植術［3］。Oldhafer 等［4］于2000 年發(fā)表了1 篇關于22 例行ELRA 的肝臟腫瘤病人的長期治療結果分析，認為ELRA 術式具有可行性，但術后病人死亡率高，并且有術后腫瘤復發(fā)的可能，提醒醫(yī)生在決定手術治療肝臟腫瘤時應慎重采取這種高風險的術式。2005年，溫浩團隊完成了我國的第一例ELRA，成功治療了1 例肝內膽管細胞癌病人［5］。在使用ELRA 治療肝臟惡性腫瘤取得成果后，外科醫(yī)生嘗試將ELRA用于終末期肝泡型棘球蚴?。╤epatic alveolar echinococcosis，HAE）的治療。2010 年溫浩等［6］報道了1例ELRA 治療終末期HAE的病例，并在術中對側支循環(huán)豐富的病人使用了臨時的門-體靜脈分流技術。吐爾干艾力·阿吉和董家鴻等學者發(fā)表了69 例終末期HAE 病人接受ELRA 治療的病例系列報告［7］，報道中病人術后30 d 死亡率和總死亡率（＞90 d）分別為7.24%（5/69）和11.5%（8/69）；在對病人術后隨訪中，平均隨訪22.5 個月（14～89 個月），隨訪病人無復發(fā)，幸存者無病生存率為100%，證明ELRA在治療HAE中是安全可行的［7］。沈舒等［8］通過回顧性研究，對比了ELRA與同種異體肝移植術對HAE的療效，發(fā)現(xiàn)ELRA的效果在治療HAE上優(yōu)于同種異體肝移植術。邱逸聞等［9］對ELRA 與非手術方式治療HAE 的長期療效進行了統(tǒng)計學分析，行ELRA的手術組病人其長期總生存率遠高于非手術組，而短期的結果也表明對于預測12個月后死亡風險大于75%的病人，進行ELRA則會顯著獲益。

二、ELRA的手術適應證

根據(jù)既往ELRA的相關文獻，可從以下幾方面判斷病人是否符合ELRA的手術適應證。

（一）ELRA適應的疾病種類

按疾病適應證劃分可將其分為肝臟良性疾病、肝臟惡性疾病，以及其他類疾病。（1）肝臟良性疾?。焊窝芰?、肝囊腫、HAE、肝囊腺瘤、肝腺瘤等；HAE雖為良性疾病但具有惡性腫瘤的侵襲生長特性，在終末期常侵犯了下腔靜脈與肝靜脈等大血管，常規(guī)手術無法治療［10］，文獻報道已證實了ELRA 對終末期HAE 具有很好的療效［10-14］。（2）肝臟的惡性疾?。焊渭毎?、肝母細胞瘤癌、膽管細胞癌、平滑肌肉瘤、血管內皮瘤、肝腺樣癌等肝臟原發(fā)的疾病；還有原發(fā)病為胃癌、胰腺癌、結腸癌等腫瘤的轉移性肝癌。部分醫(yī)療團隊對ELRA 成功根治惡性腫瘤的病例進行了報道［15-21］，但Serrablo 等［22］研究表明ELRA 對肝臟惡性腫瘤的治療效果與HAE 相比較差。（3）其他類型：肝結節(jié)增生、肝肉芽腫、肝靜脈匯合部和下腔靜脈破裂的復雜肝外傷、腎上腺外嗜鉻細胞瘤等［23-24］。

（二）ELRA適應的解剖特征

最初行ELRA 治療病人其病灶的解剖特征粗略為肝臟腫瘤侵犯下腔靜脈等大血管，無法行在體肝切除進行根治手術。術前使用磁共振成像和增強CT，以評估病變特征、門靜脈、肝后下腔靜脈侵襲的長度和直徑，并評估是否有肝外轉移的證據(jù)［25-26］；使用三維重建技術計算殘余肝臟體積（residual liver volume，RLV），并可視化了血管和膽道解剖結構以及大腫塊的空間位置［27］。這些影像學檢查對病灶解剖特征的歸納起到了幫助作用。葉啟發(fā)教授于2014年將36例行離體或半離體肝切除術病人的肝臟病灶解剖適應證位置歸納為：（1）病灶位于肝右靜脈、肝中靜脈與肝后下腔靜脈構成的三角區(qū)；（2）病灶位于肝左靜脈、肝中靜脈與肝后下腔靜脈構成的三角區(qū)；（3）病灶位于肝尾狀葉及肝4 段；（4）病灶位于門靜脈左支、肝中靜脈主干與肝后下腔靜脈構成的三角區(qū)；（5）病灶位于門靜脈右支、肝中靜脈主干與肝后下腔靜脈構成的三角區(qū)（圖1）。

圖1 葉啟發(fā)教授提出適合行離體肝切除和自體肝移植術的解剖適應證

而可嘗試進行ELRA 的復雜肝臟病灶可具體分為：（1）病灶位于肝左靜脈、肝中靜脈和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（2）病灶位于肝右靜脈、肝中靜脈和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（3）病灶位于肝中靜脈和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（4）病灶位于門靜脈左右分支和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（5）病灶位于門靜脈右支和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（6）病灶位于門靜脈右支下方二級分支和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（7）病灶位于門靜脈左支、門靜脈主干和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（8）病灶位于尾狀葉內，圍繞下腔靜脈；（9）病灶位于門靜脈右支、中支和肝后下腔靜脈之間的三角區(qū)域內；（10）病灶位于第三肝門旁，圍繞肝后下腔靜脈；（11）病灶位于第二肝門旁，圍繞第二肝門靜脈［28-29］。

符合解剖適應證分類的病灶往往侵犯了第一、二、三肝門的血管，常規(guī)肝切除無法實現(xiàn)R0 切除。邱逸聞等［30］根據(jù)ELRA 的手術計劃與下腔靜脈、門靜脈和肝靜脈浸潤的類型和范圍聯(lián)系起來，確定了4 種類型的解剖損傷特征：Ⅰ型，第一肝門受到嚴重的侵犯，伴有不同程度的下腔靜脈和流出道侵犯；Ⅱ型，側重于下腔靜脈侵犯，包括膈肌甚至右心房；Ⅲ型，病人多處血管浸潤，但沒有一處血管浸潤嚴重；Ⅳ型，血管浸潤較少。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型是ELRA 的絕對適應證；Ⅳ型是ELRA 的相對適應證，術者可嘗試進行在體手術，若在體手術無法根治，則仍需進行ELRA術式。這種方式對血管切除重建有著指導作用。而門靜脈發(fā)生嚴重海綿樣變的病人，如果在體手術難以暴露，也可行ELRA治療［31］

（三）ELRA的肝臟功能要求

行手術前需評估病人能否耐受手術，根據(jù)既往研究，病人肝臟應滿足以下要求：（1）使用Child-Pugh 評分為A 級或B 級，無肝硬化；（2）輕中度肝硬化病人，其術后RLV 不小于50%；（3）終末期肝病模型評分（model for end-stage liver disease，MELD）評分小于9；（4）無活動性的乙型肝炎病人，如病毒含量高，則需進行抗病毒治療，將乙型肝炎DNA含量降至手術允許范圍內（一般低于1×103拷貝/mL）；（5）行吲哚菁綠試驗的病人測定15 min 后殘余率小于20%；（6）輕中度脂肪肝病人，脂肪病變部分小于30%；（7）估計的RLV與標準肝臟體積（standard liver volume，SLV）之比至少為0.35［32-34］。

三、ELRA的技術特點

ELRA 的技術主要包括肝臟分離技術、肝臟低溫灌注與冷保存技術、靜脈轉流技術、血管重建技術。

（一）肝臟分離技術

ELRA 采取“奔馳切口”，如病人疾病為轉移性肝癌，需尋找原發(fā)灶與肝臟病灶，并進一步探查毗鄰或遠處器官有無其他轉移的病灶。探查完畢后解剖第一肝門，對肝動脈、膽總管與門靜脈進行骨骼化分離，并一一牽引［35-37］。解剖完畢后，打開肝臟韌帶，游離肝臟。游離左葉肝臟時需將下腔靜脈左外側壁暴露，并將左膈靜脈離斷，保護肝左外側動脈。游離右葉時，需將下腔靜脈右側壁暴露，并沿其進入下腔靜脈后方。肝臟游離后，游離肝后下腔靜脈，保證游離出足夠的長度便于臨時循環(huán)建立與術后流出道重建。進一步解剖第二肝門，重點對肝上下腔靜脈游離，同樣保留適合長度進行管道重建。辨認三支肝靜脈，并對保留的肝靜脈加懸吊保護。如病灶侵犯第三肝門，則需要離斷肝短靜脈，而對于一些終末期HAE 病人，病灶侵犯膈肌，則需進行膈肌切除，并準備補片進行膈肌修復。

（二）肝臟低溫灌注與冷保存技術

使用器官灌注液通過門靜脈對肝臟進行灌注，低溫灌注法是目前ELRA 最常用的保存方法。用于ELRA 的灌注液種類有威斯康星大學液（UW液）、康斯特液（HTK液）以及歐洲柯林斯液（Euro Collins，EC液）等。其中HTK液較UW液有價廉、低鉀、低黏度等優(yōu)點。HTK 液的低黏度特性使其沖洗肝臟效果更好，成為肝臟移植中常用的灌注液［38］。一項關于UW 液與HTK液在終末期肝泡型包蟲病病人ELRA中療效比較的研究表明，UW液和HTK液表現(xiàn)出相似的療效和安全性，但UW 液保存肝臟的病人術后膽道并發(fā)癥發(fā)生率較高［39］。HTK液因其沖洗與灌注速度快，可能會引起自體供肝術后功能的恢復延遲。進行肝臟灌注時需保持灌注液溫度在0～4 ℃，同時手法緩慢、均勻，避免因人為因素致使肝臟損傷。

（三）靜脈轉流技術

建立靜脈轉流的目的是維持無肝期血流動力學穩(wěn)定、防止腔靜脈系及門靜脈系淤血，為離體肝臟病灶切除與肝臟管道的修建提供充分時間。最初的ELRA 靜脈轉流方法為體外靜脈轉流體系，通過轉流泵將門靜脈與下腔靜脈的血轉流至左腋靜脈或頸靜脈等血管，最后匯入上腔靜脈［40-41］。Kim等［42］于1999 年報道了改進門靜脈轉流技術。采用暫時門脈系統(tǒng)減壓技術，通過降低門靜脈壓力，減輕肝臟缺血性損傷及腹部其他器官靜脈淤血。Azoulay 等［43］于2006 年報道另一種轉流方式，采用的腸系膜靜脈、右股靜脈至左側頸靜脈轉流術。但體外靜脈轉流的方式有著較多并發(fā)癥。學者們嘗試使用非體外轉流的方法維持無肝期的血流穩(wěn)定。張克明等［44］于2012 年對3 例ELRA 病人進行了非體外轉流的方法，降低圍手術期的并發(fā)癥。目前采用的方法是使用臨時性的肝后下腔靜脈重建和門體轉流術來維持無肝期的血流動力學穩(wěn)定，利用自體門靜脈與重建的肝后下腔靜脈行暫時性的門腔端側分流。非體外轉流可使用同種異體、自體其他靜脈或人工血管再建臨時性體循環(huán)回路。根據(jù)肝后下腔靜脈阻塞情況，是否有門腔側支循環(huán)形成，進一步確定建立方式。當門腔靜脈間有著明顯的側支回流，則可以將門靜脈短暫夾閉，不進行門腔端側吻合。有的病人形成了肝下下腔靜脈到上腔靜脈的側支回流，則將下腔靜脈夾閉，再根據(jù)門腔靜脈的側支循環(huán)情況判斷是否進行門腔吻合。如肝后下腔靜脈可以保留則僅需門腔吻合完成門腔分流。Baimas-George等［45］對既往行靜脈-靜脈旁路與臨時的門腔分流病人進行生存率的比較，在其研究的系列中，術中變量和發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義，累積趨勢有利于臨時的門腔分流。臨時的門腔分流組的9 d死亡率明顯低于靜脈-靜脈旁路組［45］。

（四）血管重建技術

血管重建中肝后下腔靜脈是否需要重建及重建材料的選擇是血管重建中的難點。如病人在術前肝后下腔靜脈發(fā)生嚴重阻塞，周圍形成了豐富的側支循環(huán)，并在術中離斷肝上下腔靜脈與肝下下腔靜脈后，血流動力學依舊穩(wěn)定，或病人無法進行肝后下腔靜脈的重建，可以考慮不進行肝后下腔靜脈的重建。但此方法存在著爭議［46］。研究表明，不進行肝后下腔靜脈重建的病人，術中血流動力學與其他重建的方式一樣穩(wěn)定；但其術后并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高，術后恢復與其他方式相比也更為緩慢［47-49］。

一項對114 例行不同肝后下腔靜脈重建方式的ELRA病人研究，其結果同樣說明，不進行肝后下腔靜脈重建的病人，其術后并發(fā)癥發(fā)生率與住院時間遠高于重建的病人，提示不重建肝后下腔靜脈的方法應慎重考慮［50］。如果選擇進行重建，可選擇人工血管、病人自身的血管（如大隱靜脈、髂總靜脈等）［51-52］、補片或者同種異體血管進行重建。肝圓韌帶作為病人自身補片，具有提取方便、無供區(qū)損傷、無免疫排斥反應等優(yōu)點，用于手術的效果很好［53］。人工血管與病人自身血管或同種異體血管相比，其潛在風險在于包括靜脈血栓形成、人工血管畸形以及術后肝臟增生導致的吻合口扭曲或狹窄，但其保存條件更簡單，貯存時間更長，受到自體移植病人的限制更少，手術時修剪與縫合的速度快，更容易完成管道重建，膨脹聚四氟乙烯人造血管是目前常見的選擇，它具有抗壓性強且不易斷裂的優(yōu)點，但血栓形成的弊端同樣存在，需要長期應用抗凝劑［54］。重建肝后下腔靜脈的不同材料并未顯著影響術后的結果，對材料的選擇應多以術中對肝后下腔靜脈重建的策略為重心［55］。重建策略應根據(jù)病灶侵襲下腔靜脈的范圍來調整，當根治性切除后下腔靜脈的壁缺損小于管腔周長的120°時，可以直接使用自縫合法，不會影響血管張力或通暢。如果缺損的周長為120°～180°，用自體血管補片修復是最佳選擇（如肝圓韌帶、頸內靜脈等其他靜脈）修復管腔缺損，因為在這種情況下直接縫合可能導致術后血管狹窄。如果病人下腔靜脈的缺損超過周長的180°且難以用自體補片修復時，應使用人工血管或同種異體血管更換肝后下腔靜脈，并且術后必須進行嚴格的抗凝治療［50］。而使用人工血管重建下腔靜脈，將肝后下腔靜脈與人工血管行側側吻合的背馱式自體肝移植術，因減少了總的體外循環(huán)時間與平均手術時間，也可在滿足條件時進行使用［56-57］。

肝靜脈的重建是血管重建的另一問題。根據(jù)肝靜脈受侵情況考慮是否需要進行肝靜脈流出道“袖口狀”成形和肝靜脈-補片修復成形。修復后的肝靜脈與下腔靜脈吻合，過程中需設計好肝靜脈與下腔靜脈角度。肝靜脈重建時應避免肝靜脈口發(fā)生充血、拉伸或吻合口狹窄，在肝靜脈多個孔口需要修整時更需注意［58-60］。高質量的肝靜脈重建有效降低術后肝靜脈阻塞等并發(fā)癥出現(xiàn)的風險，并且重建的肝靜脈不宜過長，避免因發(fā)生肝靜脈吻合的扭曲而導致術后并發(fā)癥［61］。而對于三支肝靜脈全部被侵犯病人，根據(jù)侵犯程度選擇適合的一條肝靜脈重建［62-63］。如重建靜脈的病人抗凝后仍出現(xiàn)靜脈管腔狹窄，則需接受球囊擴張和支架置入等方式干預治療。

四、總結與展望

ELRA 操作困難，但它的優(yōu)點與潛力使其值得被推廣。我國在ELRA 治療HAE 方面已有一定研究，大量病例報道證明了它的良好療效。目前使用ELRA 治療肝惡性腫瘤也取得了不錯效果［64］，但術后的腫瘤復發(fā)的風險始終困擾著醫(yī)生與病人［65-67］。隨著放射介入技術、靶向藥物與免疫藥物、術后輔助化療的發(fā)展，將為ELRA 治療肝惡性腫瘤帶來增益。ELRA 的未來發(fā)展應加強針對侵犯肝門結構、常規(guī)肝切除不適用的惡性腫瘤。而進一步縮短手術時間，完善無肝期的管理，減少病人住院時間以及預防術后并發(fā)癥的發(fā)生，以降低ELRA的術后死亡率，則需要繼續(xù)實踐探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突