新生兒缺氧缺血性腦病靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)改變與行為神經(jīng)測(cè)定的相關(guān)性

龐啟明,張素麗,李幫濤,李嬌揚(yáng)

(海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)部,海南 海口 570312)

缺血缺氧性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是腦供血及氣體交換不足引起新生兒窒息的一種并發(fā)癥,可嚴(yán)重影響患兒運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的發(fā)育,出現(xiàn)新生兒腦損傷、智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1-2]。該疾病的發(fā)生不僅影響患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育,也增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,早期識(shí)別高危患兒并及時(shí)采取有效治療方案對(duì)改善患兒行為神經(jīng)具有重要意義。影像學(xué)檢查是臨床診斷HIE的常用方法,常規(guī)磁共振檢查可明確HIE病變范圍、程度及類(lèi)型等,清晰顯示患兒病灶位置及鄰近結(jié)構(gòu)[3-4]。但有研究指出,常規(guī)磁共振檢查診斷HIE患兒腦白質(zhì)病變的能力欠佳,無(wú)法準(zhǔn)確判斷患兒行為神經(jīng)異常的風(fēng)險(xiǎn)[5]。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)是臨床新興診斷HIE患兒腦功能變化的影像學(xué)技術(shù),通過(guò)檢測(cè)大腦皮質(zhì)區(qū)域局部血氧水平變化及磁場(chǎng)的變化了解HIE患兒腦網(wǎng)絡(luò)功能狀態(tài)[6-7]。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是rs-fMRI技術(shù)的常用參數(shù),通過(guò)監(jiān)測(cè)0.01～0.10Hz頻率內(nèi)血氧水平依賴(blood oxygen level-depen-dent,BOLD)信號(hào)強(qiáng)度來(lái)反映局部神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)弱[8]。目前,關(guān)于rs-fMRI技術(shù)探究HIE患兒腦網(wǎng)絡(luò)及新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)的研究鮮有報(bào)道。基于此,本研究收集230例HIE患兒的臨床資料,旨在探討HIE患兒靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)改變與NBNA的相關(guān)性,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2022年10月海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心收治的HIE新生兒230例為研究對(duì)象,其中男113例,女117例,平均胎齡(39.42±1.58)周。納入標(biāo)準(zhǔn):①病例診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組2005年制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》;②接受rs-fMRI檢查;③臨床資料完整;④家屬簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)畸形者;②腦梗死、遺傳等其他因素導(dǎo)致的腦損傷;③rs-fMRI檢查禁忌者;④合并代謝疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 rs-fMRI檢查方法

采用PhilipsAchieva 3.OT磁共振機(jī),頭部矩陣線圈。掃描序列包括T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging,T2WI)和rs-fMRI。序列掃描參數(shù)設(shè)置如下:T1WI重復(fù)時(shí)間(repetition time,TR)為400ms,回波時(shí)間(echo time,TE)為8.1ms;軸位T1WI自旋回波(spin echo,SE)序列TR為2 000ms,TE為9ms;軸位T2WI快速自旋回波(fast spin echo,FSE)序列TR為5 000ms,TE為101ms;rs-fMRI TR為1 500ms,TE為27ms,層厚為4mm,層間隔1mm。

全局網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)包括網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度(Sp)、全局效率(global efficiency,Eglob)、局部效率(local efficiency,Eloc)、最短路徑長(zhǎng)度(shortestpath length,Lp)、聚散系數(shù)(clustering coefficient,Cp)、標(biāo)準(zhǔn)化聚類(lèi)系數(shù)(normalized clustering coefficient,γ)、標(biāo)準(zhǔn)化最短路徑長(zhǎng)度(normalized shortest path length,λ)等。

1.2.2 NBNA評(píng)分

所有納入研究患兒均于出生后第7d由同一名醫(yī)師進(jìn)行NBNA評(píng)分。NBNA評(píng)分分為5個(gè)部分,共20個(gè)項(xiàng)目,每項(xiàng)評(píng)分(0、1、2),滿分40分。總分<35分則判定為神經(jīng)行為異常(neurobehavioral disorder,ND)。根據(jù)NBNA評(píng)分結(jié)果將230例HIE患兒分為ND組(n=68)和非ND組(n=162)。

1.2.3 觀察指標(biāo)

收集患兒臨床資料,包括性別、胎齡、產(chǎn)前檢查、分娩方式、產(chǎn)程、孕期貧血、出生1min及5min Apgar評(píng)分、HIE分度、宮內(nèi)窘迫、出生體重及全局網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒不同腦區(qū)ALFF值比較

兩組患兒不同腦區(qū)ALFF值比較發(fā)現(xiàn),ND組患兒前顳葉、中間顳葉、前扣帶回、中扣帶回、后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、額下回、眶額皮層、旁海馬皮質(zhì)、殼核、蒼白球腦區(qū)的ALFF值均低于非ND組,而楔前葉、距狀裂皮質(zhì)腦區(qū)ALFF值高于非ND,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值介于2.065～4.897之間,P<0.05),見(jiàn)表1、圖1。

圖1 兩組患兒ALFF值存在差異的腦區(qū)

表1 兩組患兒不同腦區(qū)ALFF值比較

2.2 兩組患兒一般資料及腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性比較

比較兩組患兒的一般資料及腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性,結(jié)果顯示,ND組患兒早產(chǎn)兒占比、重度HIE占比、宮內(nèi)窘迫占比及低出生體重占比高于非ND組,出生5 min Apgar評(píng)分、Eloc、Cp、λ低于非ND組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/t值介于2.059～27.640之間,P<0.05);兩組患兒性別、分娩方式、Sp、Eglob、Lp、γ等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒一般資料及腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性分析

2.3 HIE患兒發(fā)生ND的影響因素

以HIE患兒是否發(fā)生ND為因變量(是=1,否=0),以胎齡(早產(chǎn)定義為1,足月定義為0)、出生5 min Apgar評(píng)分、HIE分度(重度定義為2,中度定義為1,輕度定義為0)、宮內(nèi)窘迫(發(fā)生為1,未發(fā)生為0)、出生體重、Eloc、Cp、λ作為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,采用向后逐步回歸方法,調(diào)整潛在的混雜因素λ后,發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)、HIE分度(重度)、宮內(nèi)窘迫是HIE患兒發(fā)生ND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其OR值及95%CI分別為2.217(1.377～2.983)、1.635(1.224～2.358)、1.492(1.039～1.875);出生5min Apgar評(píng)分、出生體重、Eloc、Cp是HIE患兒發(fā)生ND的保護(hù)因素,其OR值及95%CI分別為0.864(0.418～0.902)、0.846(0.313～0.961)、0.753(0.255～0.884)、0.548(0.374～0.923),見(jiàn)表3。

表3 HIE患兒發(fā)生ND的多因素Logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析全局屬性指標(biāo)對(duì)HIE患兒發(fā)生ND的預(yù)測(cè)價(jià)值

采用ROC曲線分析Eloc、Cp、λ對(duì)HIE患兒發(fā)生ND的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示,Eloc、Cp、λ單獨(dú)預(yù)測(cè)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.803(0.768～0.871)、0.782(0.724～0.838)、0.769(0.683～0.815)及0.815(0.773～0.896),聯(lián)合預(yù)測(cè)的工作性能優(yōu)于單獨(dú)作為診斷指標(biāo)預(yù)測(cè)重度腦損傷的工作性能,見(jiàn)圖2和表4。

圖2 ROC曲線分析全局屬性指標(biāo)對(duì)HIE患兒發(fā)生ND的預(yù)測(cè)價(jià)值

表4 聯(lián)合預(yù)測(cè)因子及各原始協(xié)變量預(yù)測(cè)HIE患兒發(fā)生ND的ROC曲線參數(shù)

2.5 構(gòu)建HIE患兒發(fā)生ND的列線圖預(yù)測(cè)模型

基于上述7項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素建立HIE患兒發(fā)生ND的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,列線圖中各變量對(duì)應(yīng)分值大小表示該變量對(duì)ND發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。使用該模型預(yù)測(cè)HIE患兒ND風(fēng)險(xiǎn)的步驟如下:①確定該患兒各預(yù)測(cè)變量對(duì)應(yīng)的分值;②將各分值相加,計(jì)算總分;③在“總分刻度尺”上找出總分對(duì)應(yīng)位置,得出該患兒ND的風(fēng)險(xiǎn)值,見(jiàn)圖3。

圖3 HIE患兒發(fā)生ND的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

2.6 列線圖模型驗(yàn)證

列線圖模型的ROC曲線下面積為0.857(0.769～0.923),靈敏度、特異度分別為84.28%和88.43%,區(qū)分度較好,見(jiàn)圖4。校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示,模型擬合度良好,Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),該模型的預(yù)測(cè)指數(shù)為0.876,表明該模型整體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高,見(jiàn)圖5。

圖4 列線圖模型的ROC曲線

圖5 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

HIE是導(dǎo)致新生兒發(fā)生ND、腦損傷及死亡的常見(jiàn)疾病之一,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,病情嚴(yán)重者可遺留癲癇、腦癱等嚴(yán)重后遺癥[9]。根據(jù)HIE患兒臨床表現(xiàn)及形態(tài)影像學(xué)檢查判斷腦部結(jié)構(gòu),明顯落后于腦部神經(jīng)損傷時(shí)間[10]。因此,及早診斷及準(zhǔn)確評(píng)估HIE患者詳細(xì)病情及腦部結(jié)構(gòu)有助于降低患兒腦神經(jīng)元凋亡、壞死的風(fēng)險(xiǎn),從而降低新生兒病死率及致殘率。NBNA評(píng)分用于評(píng)估新生兒綜合性行為神經(jīng),根據(jù)評(píng)分結(jié)果判斷微腦損傷是否發(fā)生,可靈敏反映HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況[11]。rs-fMRI技術(shù)的應(yīng)用需采集患者安靜時(shí)的頭顱影像數(shù)據(jù),不需要給予外界刺激,可較好的反映患兒靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)[12]。本研究探討了HIE患兒的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)改變與ND的相關(guān)性,以期為臨床HIE患兒ND的防治提供理論參考。

3.1 HIE合并ND患兒靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)變化

本研究中,230例HIE患兒發(fā)生ND的概率為29.57%(68/230)。依據(jù)ND的發(fā)生與否進(jìn)行分組,比較兩組患兒不同腦區(qū)ALFF值,結(jié)果顯示,ND組患兒前顳葉、中間顳葉、前扣帶回、后扣帶回、中扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、額下回、眶額皮層、旁海馬皮質(zhì)、殼核、蒼白球腦區(qū)的ALFF值均明顯低于非ND組,而楔前葉、距狀裂皮質(zhì)腦區(qū)ALFF值明顯高于非ND,提示上述腦區(qū)的變化可能與ND發(fā)生相關(guān)。距狀裂皮層與患兒情緒調(diào)節(jié)有關(guān),其ALFF值的降低可導(dǎo)致患兒情緒處理障礙;蒼白球及后扣帶回皮層主要與記憶和認(rèn)知方面有關(guān),處于關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),可導(dǎo)致患兒日后記憶較差及認(rèn)知發(fā)展障礙[13]。HIE的發(fā)生導(dǎo)致大腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能及信息整合、學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的纖維受損嚴(yán)重,致使靜態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)ALFF值降低,患兒的主動(dòng)肌張力和行為能力評(píng)分相應(yīng)地降低,進(jìn)而導(dǎo)致NBNA評(píng)分降低,從而導(dǎo)致ND的發(fā)生。

3.2 HIE患兒發(fā)生ND的影響因素分析

本研究比較了發(fā)生ND的HIE患兒與未發(fā)生ND患兒的臨床資料和腦網(wǎng)絡(luò)全局屬性參數(shù),經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)、HIE分度、宮內(nèi)窘迫是HIE患兒發(fā)生ND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,出生5 min Apgar評(píng)分、出生體重、Eloc、Cp是發(fā)生ND的保護(hù)因素。與足月患兒相比,早產(chǎn)患兒胎齡較小、出生體重較輕,各器官及身體功能發(fā)育完善度較低,機(jī)體耐受較差,缺氧情況下腦組織及神經(jīng)細(xì)胞更易損傷,從而引發(fā)患兒發(fā)生ND[14]。HIE分度越高提示患兒HIE病情越嚴(yán)重,重度HIE患兒心、腦等各臟器負(fù)擔(dān)較重,身體機(jī)能紊亂更加嚴(yán)重,致使大腦負(fù)擔(dān)加重、行為神經(jīng)受損,NBNA評(píng)分降低[15]。宮內(nèi)窘迫的發(fā)生可導(dǎo)致胎盤(pán)、臍帶與胎兒之間血液循環(huán)受阻,引起新生兒缺氧窒息,若未進(jìn)行及時(shí)干預(yù),缺氧缺血情況持續(xù)加重直至突破新生兒身體耐受力,便會(huì)導(dǎo)致腦組織大量神經(jīng)細(xì)胞被破壞,引起新生兒智力下降、認(rèn)知較差、行為異常等不良結(jié)局[16]。出生5 min Apgar評(píng)分越低說(shuō)明患兒窒息較嚴(yán)重,腦細(xì)胞正常功能及患兒神經(jīng)系統(tǒng)被損傷的可能性較大,Apgar評(píng)分持續(xù)保持低水平的情況下,說(shuō)明患兒窒息仍未得到有效緩解,可引發(fā)腦水腫、腦損傷等嚴(yán)重后遺癥[17]。

3.3 合并ND的HIE患兒全局屬性參數(shù)變化及相應(yīng)列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

既往研究表明[18],人腦功能網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”特性,即Cp較高和Lp較短,可高效完成信息傳遞。已有研究證實(shí),嬰兒出生開(kāi)始大腦網(wǎng)絡(luò)就已具有小世界屬性,本研究結(jié)果與之一致[19]。在本研究中,ND組患兒Eloc及Cp明顯低于非ND組患兒,提示HIE合并ND患兒腦功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)育較不成熟,尤其網(wǎng)絡(luò)整體及局部傳遞信息的能力較差,致使大腦指令下達(dá)速度較慢,患兒行為遲緩[20]。本研究將篩選出的影響HIE患兒ND發(fā)生的7個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素進(jìn)行整合,建立預(yù)測(cè)HIE患兒ND發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型,并進(jìn)行了模型評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,該列線圖模型具有良好的區(qū)分度和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

同時(shí),本研究還存在以下幾點(diǎn)局限性:第一,本研究所納入研究對(duì)象均來(lái)源于單個(gè)中心,所收集的潛在預(yù)測(cè)變量種類(lèi)受臨床實(shí)際限制;第二,本研究為回顧性研究,且納入患兒病例較少,日后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行前瞻性、多中心的研究;第三,僅以是否發(fā)生ND作為模型因變量,可考慮從ND程度或NBNA評(píng)分方面對(duì)其進(jìn)行量化,進(jìn)一步優(yōu)化模型。

綜上所述,發(fā)生ND的HIE患兒靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)ALFF值具有明顯改變,早產(chǎn)、HIE分度、宮內(nèi)窘迫是HIE患兒發(fā)生ND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,出生5 min Apgar評(píng)分、出生體重、Eloc、Cp是發(fā)生ND的保護(hù)因素,可通過(guò)檢測(cè)患兒靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)判定患兒ND的發(fā)病情況。