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    中藥復(fù)方健脾降脂顆粒的研制及成型工藝優(yōu)化研究

    2024-03-25 02:37:30鄭曉美文琦琦楊浩瀾
    四川畜牧獸醫(yī) 2024年3期
    關(guān)鍵詞:顆粒劑輔料黃酮

    杜 君,鄭曉美,尹 柱,文琦琦,楊浩瀾,葉 剛*

    (1.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,四川 成都 611130;2.四川省蘆山縣蘆陽(yáng)街道辦事處,四川 蘆山 625600)

    中醫(yī)認(rèn)為,肥胖與“先天稟賦、過(guò)食肥甘、疏于勞作、七情過(guò)度、脾胃虛衰、痰飲水濕”等因素有關(guān),可以大體歸納為以胃熱、痰濁等為主的實(shí)證與脾虛、氣虛、脾腎陽(yáng)虛為主的虛證兩大證型[1-2]。治療上常采用補(bǔ)虛泄實(shí)的方法,主要運(yùn)用健脾、益氣、補(bǔ)腎、祛濕、化痰等療法,旨在清除病理性的痰濁、水濕、淤血、膏脂,從而達(dá)到治療肥胖的效果。

    健脾降脂顆粒主要參考相關(guān)文獻(xiàn)及專(zhuān)利,收集了具有降血脂功效且尚未有人使用過(guò)的單味中藥,針對(duì)脾虛腎虛肝郁、濕熱內(nèi)停,以健脾補(bǔ)腎、疏肝解郁、清熱行濕、行氣化濕為主的治法[3],自擬組方。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)該方具備顯著的減脂效果。該復(fù)方由沙棘籽、茵陳、薤白、厚樸、甘草五味藥材配伍而成,主治由脾胃虛弱、氣血不足、情緒不穩(wěn)及肝郁脾虛等所致的肥胖癥。由于中藥湯劑的特點(diǎn)不適應(yīng)現(xiàn)代獸醫(yī)臨床用藥,用中藥顆粒劑代替中藥湯劑正在成為必然。本試驗(yàn)旨在探索出一種將健脾降脂中藥復(fù)方制備成顆粒劑的最佳生產(chǎn)工藝。

    1 材料與方法

    1.1 主要藥材及試劑 沙棘籽、茵陳、薤白、厚樸、甘草飲片均購(gòu)自成都荷花池中藥材市場(chǎng),經(jīng)四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院李麗霞副教授鑒定均為正品。乙醇試劑為分析純。

    1.2 方法

    1.2.1 提取工藝評(píng)價(jià)方法的建立 測(cè)定提取液中主要成分“總黃酮”的量,主要根據(jù)《中華人民共和國(guó)獸藥典》(2020版)各項(xiàng)下所示的含量測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定。

    1.2.2 提取工藝單因素試驗(yàn) 按比例稱(chēng)取沙棘籽、茵陳、薤白、厚樸、甘草一定量,經(jīng)粉碎機(jī)粉碎得微粉。在保證其他條件不變的情況下,分別考察以下4 個(gè)因素對(duì)提取的影響,以總黃酮量的轉(zhuǎn)移率為考察指標(biāo),篩選出中藥復(fù)方的最佳提取工藝。

    (1)最佳料液比的選擇:按上述方法,固定乙醇濃度75%,60 ℃,提取2 次,考察不同料液比(1∶20、1∶25、1∶30、1∶35)下總黃酮量的轉(zhuǎn)移率。

    (2)最佳提取溫度的選擇:按上述方法,固定料液比(1∶20),乙醇濃度75%,提取2 次,考察不同溫度(40 ℃、50 ℃、60 ℃、70 ℃)下總黃酮量的轉(zhuǎn)移率。

    (3)最佳提取次數(shù)的選擇:按上述方法,固定料液比(1∶20),乙醇濃度75%,60 ℃,考察不同提取次數(shù)(1、2、3、4次)下總黃酮量的轉(zhuǎn)移率。

    (4)最佳溶劑濃度的選擇:按上述方法,固定料液比(1∶20),60 ℃,提取2 次,考察不同乙醇濃度(65%、75%、85%、95%)下總黃酮量的轉(zhuǎn)移率。

    1.2.3 正交試驗(yàn)測(cè)定 為優(yōu)化處方的提取工藝,對(duì)料液比(A)、提取溫度(B)、提取次數(shù)(C)、提取溶劑濃度(D)4個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化試驗(yàn),摸索出參數(shù)優(yōu)化的范圍[4-5]。采用4因素3水平的L9(34)正交試驗(yàn)法,考察料液比、提取溫度、提取次數(shù)、乙醇濃度對(duì)提取效率的影響,以總黃酮量的轉(zhuǎn)移率為考察指標(biāo)。

    1.2.4 提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn) 根據(jù)所得最佳提取條件,做3次平行試驗(yàn),考察提取效果。

    1.2.5 顆粒劑成型工藝評(píng)價(jià)方法的建立

    (1)成型率:準(zhǔn)確稱(chēng)量制備好的顆粒(M)后,依次放入10 目和80 目篩中過(guò)篩,對(duì)不能通過(guò)10目篩和能通過(guò)80目篩的顆粒稱(chēng)重(m),計(jì)算符合要求的顆粒占總顆粒劑的比例:

    (2)水溶性測(cè)定:準(zhǔn)確稱(chēng)量適量顆粒劑,將200 mL 70 ℃熱水倒入裝有顆粒劑的燒杯中,快速攪拌,記錄顆粒劑完全溶化的時(shí)間。

    (3)吸濕性測(cè)定:將制好的顆粒劑干燥48 h,平鋪置于已恒溫的稱(chēng)量瓶底部,準(zhǔn)確稱(chēng)量后,將其放在相對(duì)濕度約為75%的密閉干燥器內(nèi),每隔12 h稱(chēng)重,按下式計(jì)算吸濕百分率:

    (4)綜合評(píng)分:綜合評(píng)分/100%=成型率×20%+溶化率×35%+吸濕率×45%

    1.2.6 顆粒成型工藝探究 處方藥材按優(yōu)化的提取條件提取后,濾過(guò),合并濾液。因?qū)嶒?yàn)室烘箱無(wú)法將稠膏烘干為干膏,因此將濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15~1.20 g/mL(60 ℃),制得稠膏[6]。

    (1)輔料的選擇:根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料[7-8],影響顆粒劑成型工藝的最主要因素是輔料的用量和潤(rùn)濕劑的濃度。同時(shí)以王蘭等[9]關(guān)于顆粒劑抗?jié)裥缘难芯繛閰⒖?,將MCC 分別與甘露醇、乳糖、糊精、淀粉按1∶2 的比例兩兩混合作為制粒輔料,稠膏與輔料的比例為1∶3。加入輔料,干燥成塊,粉碎成細(xì)粉(50~60 目),用70%乙醇作粘合劑,以“手握成團(tuán)、輕壓即散”為原則制粒,以顆粒性狀、成型性、水溶性、吸濕性作為參考指標(biāo)。

    (2)輔料比的選擇:按照《中華人民共和國(guó)獸藥典》2020版對(duì)顆粒劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)要求及查閱相關(guān)文獻(xiàn),并依據(jù)1.2.6 項(xiàng)下(1)的試驗(yàn)結(jié)果選出最優(yōu)賦形劑后,分別按照1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3(藥物與輔料比)制粒,觀察制粒效果。以顆粒性狀、成型性、水溶性、吸濕性作為參考指標(biāo),選擇合適的輔料進(jìn)行工藝制備。

    (3)潤(rùn)濕劑濃度的選擇:因中藥浸膏具有一定的黏性,故本方以乙醇作潤(rùn)濕劑。為考察不同濃度的乙醇對(duì)成型性的影響,將藥物粉末與前述篩選出的輔料以1∶3 的比例混勻制粒,分別加入適量的50%、60%、70%、80%乙醇作為潤(rùn)濕劑,濕法制粒,觀察制粒效果。以顆粒性狀、成型性、水溶性、吸濕性作為參考指標(biāo),選擇合適的輔料進(jìn)行工藝制備。

    1.2.7 顆粒劑成型工藝驗(yàn)證 根據(jù)所得最佳制粒條件做3次平行試驗(yàn),觀察制粒效果,其參考指標(biāo)見(jiàn)1.2.5。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 中藥復(fù)方提取工藝

    2.1.1 料液比考察 由圖1 可知,隨著提取溶劑的增加,復(fù)方總黃酮得率呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。在料液比為1∶30 時(shí),復(fù)方總黃酮得率達(dá)到最高值,隨后得率逐漸下降。這可能是因?yàn)樵?∶30 的料液比條件下,黃酮的溶解達(dá)到了較高水平,之后再增加提取溶劑的使用量可能會(huì)削弱已溶出黃酮與未溶出黃酮的協(xié)同作用,反而對(duì)協(xié)同浸提產(chǎn)生不利影響,從而導(dǎo)致黃酮得率下降[10]。因此,選擇最佳料液比為1∶30。

    圖1 料液比對(duì)復(fù)方總黃酮得率的影響

    2.1.2 提取溫度考察 結(jié)果如圖2所示。

    圖2 提取溫度對(duì)復(fù)方總黃酮得率的影響

    由圖2 可知,復(fù)方總黃酮得率會(huì)隨著提取溫度的升高而增加,在提取溫度為80 ℃時(shí)得率最高。當(dāng)提取溫度超過(guò)80 ℃后得率降低,這可能與高溫引起黃酮類(lèi)物質(zhì)變性有一定的關(guān)系;此外,提取溶劑乙醇在提取溫度過(guò)高時(shí)會(huì)因?yàn)檫^(guò)度揮發(fā)而引起得率降低。因此,選擇最優(yōu)提取溫度為80 ℃。

    2.1.3 提取劑濃度考察 結(jié)果如圖3所示。

    圖3 提取劑濃度對(duì)復(fù)方總黃酮得率的影響

    其他條件相同的時(shí)候,分別以不同濃度的乙醇溶液提取復(fù)方中藥,結(jié)果得出乙醇濃度為75%時(shí)提取效果更好。

    2.1.4 提取次數(shù)考察 由圖4 可知,當(dāng)提取3~4次時(shí),復(fù)方總黃酮得率接近0,考慮工藝及成本,優(yōu)化提取次數(shù)為2次。

    圖4 提取次數(shù)對(duì)復(fù)方總黃酮得率的影響

    2.2 黃酮提取正交試驗(yàn) 從表1可見(jiàn),各因素影響程度依次為D>B>C>A,即提取次數(shù)最大,提取溫度最小;最優(yōu)工藝為A2B1C3D3,即:料液比1∶30,乙醇濃度85%,提取溫度80 ℃,提取次數(shù)3 次。按這個(gè)優(yōu)選提取工藝進(jìn)行3次驗(yàn)證試驗(yàn),結(jié)果(表2)發(fā)現(xiàn),3 批驗(yàn)證試驗(yàn)與正交試驗(yàn)優(yōu)選結(jié)果基本吻合,表明正交試驗(yàn)優(yōu)選提取工藝合理、穩(wěn)定可行。

    表1 正交試驗(yàn)結(jié)果分析

    表2 優(yōu)化工藝驗(yàn)證 mg·g-1

    2.3 顆粒制劑成型工藝

    2.3.1 輔料 當(dāng)輔料為甘露醇+MCC時(shí),顆粒成型性最好,吸濕作用最小。其他輔料條件均黏度大,顆粒成型性差,故輔料選擇甘露醇+MCC 最佳。見(jiàn)表3。

    表3 不同輔料對(duì)顆粒制劑的影響

    2.3.2 輔料用量 當(dāng)提取物浸膏與輔料比例為1∶2 時(shí),顆粒成型性最好,吸濕性低。其他比例條件下,顆粒成型性雖不如1∶2,但1∶3時(shí)顆???jié)裥宰詈?。綜合考慮,選擇輔料用量最佳比為1∶3。見(jiàn)表4。

    表4 不同輔料用量對(duì)顆粒制劑的影響

    2.3.3 潤(rùn)濕劑濃度 當(dāng)潤(rùn)濕劑為70%乙醇時(shí),顆粒成型性較好,吸濕性低,故選定潤(rùn)濕劑最佳濃度為70%乙醇。見(jiàn)表5。

    表5 不同潤(rùn)濕劑濃度對(duì)顆粒制劑的影響

    2.3.4 工藝驗(yàn)證 將藥物粉末與優(yōu)選輔料(甘露醇∶MCC=2∶1)以1∶3的比例混勻制粒,分別加入適量的70%乙醇作為潤(rùn)濕劑,用濕法制粒。結(jié)果得出:所制備的顆粒成型性良好,吸濕性低,表明優(yōu)選的顆粒制備工藝穩(wěn)定可行。

    3 結(jié)論

    本試驗(yàn)基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥制劑經(jīng)驗(yàn),采用新時(shí)代制劑工藝創(chuàng)新成果,結(jié)合復(fù)方中藥特殊性質(zhì),對(duì)自擬而成的健脾降脂中藥復(fù)方顆粒制劑的工藝進(jìn)行了優(yōu)化升級(jí),經(jīng)過(guò)單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn),確定最佳提取工藝:乙醇濃度85%,料液比1∶30(g∶mL),80℃加熱回流提取2次,每次1 h,合并濾液。

    由于各條件下制得顆粒的水溶性均極好,故本試驗(yàn)僅考察了顆粒制劑的成型性及吸濕性。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果,最終確定顆粒成型最佳工藝:提取物浸膏與輔料比為1∶3(浸膏∶甘露醇∶MCC=1∶2∶1),用70%乙醇作為潤(rùn)濕劑制粒。

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