遲發(fā)型遺傳性血栓性血小板減少性紫癜1例

方瑋玥，姚榮欣

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科，浙江 溫州 325027

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）是由血管性血友病因子裂解蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13, ADAMTS13）活性缺乏導(dǎo)致微血管血栓形成，從而引起溶血性貧血、血小板減少、發(fā)熱、心腦腎等臟器功能障礙的一類(lèi)血栓性微血管病變。根據(jù)不同的ADAMTS13缺乏機(jī)制，將TTP分為遺傳性TTP（cTTP）及獲得性TTP（iTTP）兩種[1]。大部分cTTP患者從兒童期開(kāi)始起病，少部分直到成年才發(fā)病，中老年發(fā)病的cTTP更為少見(jiàn)[2]。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科收治了1例老年發(fā)病的cTTP患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男，73歲，因“神志改變伴皮膚黃染1個(gè)月”于2022年5月21日入院?；颊?個(gè)月前開(kāi)始出現(xiàn)神志改變，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、嗜睡，伴皮膚眼白發(fā)黃，未予處理，后皮膚黃染程度加重，尿色加深，遂至我院就診。急診血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.41×109/L， 嗜中性粒細(xì)胞比率0.687，血紅蛋白91 g/L（↓），血小板計(jì)數(shù)23×109/L（↓）；血生化：總膽紅素108.7 μmol/L（↑），間接膽紅素101.4 μmol/L（↑），肌酐110.5 μmol/L（↑）；以“溶血性貧血，血小板減少，高膽紅素腦病可能”收住我科。既往史：1型糖尿病，慢性腎功能不全，2019年起多次腦梗死病史（遺留口齒不清），父母非近親婚配。發(fā)現(xiàn)血小板減少8年，曾有輸血小板史，2018年至我院完善骨髓常規(guī)提示骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)板功能欠佳，考慮免疫性血小板減少癥。2021年4月因“黃疸伴血小板減少”入院，再次復(fù)查骨髓穿刺提示產(chǎn)板巨核細(xì)胞少見(jiàn)，考慮Evans綜合征。

入院查體：體溫37.6 ℃，脈搏100次/min，呼吸19次/min，血壓150/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， 嗜睡，反應(yīng)遲鈍，口齒含糊，對(duì)答部分切題，雙側(cè)瞳孔大小正常，對(duì)光反射稍遲鈍，皮膚鞏膜黃染，右眼瞼可見(jiàn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺聽(tīng)診無(wú)殊，腹軟，無(wú)壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，四肢可見(jiàn)活動(dòng)，病理征未引出。入科后輔助檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.31×109/L，血紅蛋白76 g/L（↓），血小板15× 109/L（↓），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)123×109/L （↑）；外周血涂片提示易見(jiàn)紅細(xì)胞碎片；CRP 9.17 mg/L；血生化：直接膽紅素7.6 μmol/L（↑），間接膽紅素94.2 μmol/L（↑），血肌酐121.6 μmol/L （↑），乳酸脫氫酶666 U/L（↑）；Coombs試驗(yàn)陰性；凝血常規(guī)均正常；抗磷脂抗體及狼瘡抗凝物均正 常；自身免疫系列抗核抗體弱陽(yáng)性，其他未見(jiàn)異常；CEA 7.59 ng/mL（↑），神經(jīng)元特異性烯醇化酶 17.8 ng/mL（↑），細(xì)胞角蛋白19片段3.87 ng/mL（↑），其余腫瘤標(biāo)志物在正常范圍；頭顱MR提示左側(cè)頂葉側(cè)腦室旁、小腦蚓部及左側(cè)小腦新發(fā)腔梗灶。

患者入院后予地塞米松針10 mg qd靜滴免疫抑制治療。2022年5月27日回報(bào)ADAMTS13活性＜1%（frets-vwf73法，參考值70%～120%），檢測(cè)到抑制物滴度0.89 BU（參考值0～0.6 BU），考慮為iTTP，立即轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室行血漿置換。于5 月28 日行1 870 mL的血漿置換，5月29日輸注新鮮冰凍血漿140 mL后，繼續(xù)予地塞米松針10 mg qd靜滴。5月30日復(fù)查血常規(guī)血小板恢復(fù)至117×109/L。遂轉(zhuǎn)回我科，復(fù)查血小板185×109/L，乳酸脫氫酶353 U/L，復(fù)查ADAMTS13活性為17.3%，抑制物滴度＜0.6 BU，考慮病情好轉(zhuǎn)于6月6日出院。出院后予地塞米松片10.5 mg qm口服。

出院后患者定期隨訪。2022年6月23日門(mén)診復(fù)查血小板為23×109/L（↓），于6月24日再次住院。入院后查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.31×109/L，血紅蛋白95 g/L（↓），血小板29×109/L（↓）；血生化：直接膽紅素7.6 μmol/L（↑），間接膽紅素27.6 μmol/L （↑），乳酸脫氫酶559 U/L（↑）。送檢TTP基因，并于6月25日予利妥昔單抗700 mg免疫抑制治療。 6月29日復(fù)查血小板為17×109/L（↓），再次轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科行血漿置換（6月30日1 970 mL，7月2日1 490 mL，7月5日2 050 mL）。7月7日復(fù)查血常規(guī)血小板為173×109/L，乳酸脫氫酶269 U/L，遂轉(zhuǎn)我科。7月8日再次予700 mg利妥昔單抗針治療。7月10日患者出現(xiàn)肺部感染，予暫停利妥昔單抗針治療，后因感染反復(fù)先后予多種抗生素抗感染，期間血小板降至56×109/L（↓）。7月21日患者基因檢測(cè)回報(bào)為chr9：136321272 c.3650T＞C純合錯(cuò)義變異，診斷為cTTP，于7月22日開(kāi)始多次輸注新鮮冰凍血漿（7月22日450 mL，7月31日360 mL，8月2日260 mL，8月13日570 mL），血小板恢復(fù)至85×109/L，8月16日出院。出院后患者根據(jù)血小板變化情況定期輸注新鮮冰凍血漿，輸注后血小板均有恢復(fù)。末次至本院輸注時(shí)間為2023年2月，末次血小板為120×109/L。 2023年3月5日患者因重癥肺炎死亡。

2 討論

TTP是一種少見(jiàn)的、嚴(yán)重的微血管血栓性疾病，大部分患者發(fā)病急驟，少部分患者隱匿起病。該疾病典型的臨床表現(xiàn)包括：血小板減少相關(guān)性出血、溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、腎臟損害及發(fā)熱，被稱(chēng)為“五聯(lián)征”[3]。臨床上以五聯(lián)征為表現(xiàn)發(fā)病的患者相對(duì)少見(jiàn)，且部分患者的臨床癥狀非同時(shí)出現(xiàn)，因此容易與免疫性血小板減少性紫癜、Evans綜合征等疾病混淆[4]。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制TTP被分為cTTP和iTTP。絕大部分患者為iTTP，可繼發(fā)于腫瘤、感染、自身免疫性疾病等。cTTP發(fā)生率在TTP中占5%[1]，發(fā)病高峰包括新生兒期和妊娠期，極少數(shù)患者中老年發(fā)病[4]。 2011年日本報(bào)道了43例cTTP，其中15歲以下發(fā)病的患者男女比例大致一致，15～45 歲期間發(fā)病的15 例患者均為女性，9 例與妊娠相關(guān)，45 歲以上發(fā)病的患者為3 例男性[5]。C3178T錯(cuò)義突變能夠?qū)е翧DAMTS13第1 060位的色氨酸被精氨酸取代（p.R1060W），CAMILLERI等[6]研究顯示，在一組成人發(fā)病的cTTP中C3178T突變占比大于11%，且未在兒童發(fā)病的cTTP中發(fā)現(xiàn)，因此認(rèn)為該突變可能是成人遲發(fā)型cTTP的發(fā)病因素。在此類(lèi)患者中，ADAMTS13活性的缺失不足以引起TTP的急性發(fā)作，仍需妊娠、抗ADAMTS13抗體或其他未知因素驅(qū)動(dòng)誘導(dǎo)TTP發(fā)生。此外，有研究[7]提出，機(jī)體可能僅需少量的ADAMTSl3便足以裂解超大血管性血友病因子（ULVWF），當(dāng)機(jī)體受到外界環(huán)境因素的刺激，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放出大量的UL-VWF時(shí)，機(jī)體內(nèi)的ADAMTSl3就無(wú)法完全裂解UL-VWF，導(dǎo)致微血栓形成，這或許是某些cTTP患者直到成年才發(fā)病的原因。

本例患者首次檢測(cè)ADAMTS13活性＜1%，且抑制物（特異性以及非特異性抗體）滴度0.89 BU，血漿置換及輸新鮮冰凍血漿后患者ADAMTS13活性恢復(fù)至大于10%，抑制物滴度＜0.6 BU，當(dāng)時(shí)曾診斷為iTTP，由于患者TTP反復(fù)發(fā)作，后完善基因檢測(cè)，證實(shí)患者存在c.3650T＞C純合突變，且該患者后續(xù)予以輸注新鮮冰凍血漿后血小板即可恢復(fù)，綜合考慮后最終診斷為遲發(fā)型cTTP，抑制物滴度升高需考慮存在假陽(yáng)性可能。2023年有研究對(duì)5例cTTP進(jìn)行臨床分析，其中2例也曾檢出AMDAMTS13自身抗體陽(yáng)性，后經(jīng)復(fù)測(cè)驗(yàn)證為陰性[8]。此外，在體外試驗(yàn)中，血清血紅蛋白對(duì)ADAMTS13活性有抑制作用，TTP急性發(fā)作時(shí)嚴(yán)重溶血可能導(dǎo)致ADAMTS13抑制物檢測(cè)假陽(yáng)性結(jié)果[9]。因此僅靠抑制物檢測(cè)診斷iTTP仍需謹(jǐn) 慎，還需結(jié)合患者基因以及臨床反應(yīng)等綜合判斷，對(duì)于cTTP患者即使在緩解期ADAMTS13仍持續(xù)偏低，而iTTP患者ADAMTS13水平在緩解期能夠得以恢復(fù)。

本例患者二代測(cè)序基因檢測(cè)結(jié)果提示為c.3650T＞C純合突變，該突變是指ADAMTS13基因編碼區(qū)第3 650號(hào)核苷酸由胸腺嘧啶變異為胞嘧啶，導(dǎo)致第1 217號(hào)氨基酸由異亮氨酸變?yōu)樘K氨酸。2019年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院報(bào)道了1 例出生 2 d發(fā)病的cTTP患兒，經(jīng)基因檢查明確為ADAMTS13基因c.3650T＞C（p.I1217T）純合突變，cTTP診斷明確，后經(jīng)血漿置換及換血后病情好轉(zhuǎn)[10]。PARK等[11]報(bào)道1例在一條等位基因上c.330+1G＞A的剪接突變和另一條等位基因上的c.3650T＞C錯(cuò)義突變的雜合子突變導(dǎo)致cTTP并發(fā)煙霧病。MISE等[12]報(bào)道1例長(zhǎng)期隨訪的cTTP患者，基因檢測(cè)提示為雜合子突變，包括從父親處獲得的c.T3650C錯(cuò)義突變及從母親處獲得的c.G2723A錯(cuò)義突變。

cTTP主要的治療手段是血漿輸注。此外，關(guān)于重組ADAMTS13的臨床研究正在進(jìn)行中。BAX930是一種人重組AMADTS13蛋白，多中心一期研究對(duì)BAX930在15例cTTP患者中的應(yīng)用進(jìn)行了分析，結(jié)果表明BAX930在體內(nèi)具有藥效學(xué)活性，且藥代動(dòng)力學(xué)特征與血漿輸注相當(dāng)[13]。BAX930的三期前瞻隨機(jī)開(kāi)放性研究（NCT03393975）預(yù)計(jì)在2023年11月初步完成，該研究共納入了57例cTTP患者，旨在觀察BAX930的預(yù)防及治療作用。

目前對(duì)于cTTP的機(jī)制還有許多未解之謎。由于cTTP發(fā)生率不高，癥狀不典型，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)特異性低，ADAMTS13活性、抑制物及基因的檢測(cè)未廣泛開(kāi)展，導(dǎo)致部分患者診療延誤。因此如何及時(shí)而準(zhǔn)確地識(shí)別此類(lèi)患者仍是臨床工作的難點(diǎn)。