復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的診斷及治療進(jìn)展

何遠(yuǎn)秀，鐘文君，李悅綜述 鄒彥審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院頭頸部腫瘤科，貴州 遵義 563000；2.重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院老年科，重慶 402760

腦膠質(zhì)瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，腦膠質(zhì)瘤的主要治療方式有手術(shù)、放療、化療等，臨床上提倡以綜合治療為主。腦膠質(zhì)瘤患者經(jīng)過手術(shù)或其他方式治療后極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤暫無統(tǒng)一、有效的治療方案，文獻(xiàn)顯示復(fù)發(fā)后未經(jīng)治療的腦膠質(zhì)瘤患者中位生存期低，僅為3～6個月[1]，因此復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤如何選擇有效的治療方式，最大可能的延長患者生存期，提高生活質(zhì)量是臨床醫(yī)師面臨的一大難題，本文就病因?qū)W、臨床特征、病理學(xué)、分子診斷和治療策略等幾個方面進(jìn)行總結(jié)，以期對復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的治療提供有效參考。

1 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的病因?qū)W

腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后在影像學(xué)上具有典型表現(xiàn)或者經(jīng)病理活檢明確，其復(fù)發(fā)部位較局限，復(fù)發(fā)病灶在腦膠質(zhì)瘤原發(fā)病灶周圍2 cm左右的約占80%，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)90%以上[2]，經(jīng)治療后的腦膠質(zhì)瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)與腫瘤的組織病理類型、腫瘤分級、手術(shù)方式、術(shù)中情況、術(shù)后放療劑量、術(shù)后化療藥物等因素有關(guān)，復(fù)發(fā)后的患者在診療過程中提供詳細(xì)的手術(shù)方式、放療計劃及化療方案等對后續(xù)治療極其重要。

2 復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)

復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小、位置以及其生長速度相關(guān)。典型癥狀以頭痛最為常見，有超過50%就以此癥狀來就診，主要表現(xiàn)為頭部鈍痛或跳痛，并且持續(xù)性、進(jìn)行性加重，其次是癲癇，該癥狀與腫瘤位置有著密切關(guān)系。再者出現(xiàn)局灶性功能障礙，表現(xiàn)為肢體無力、感覺喪失或減退、失語、視力模糊等。隨著病情的快速進(jìn)展，后期可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)，因此對于復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行必要的康復(fù)訓(xùn)練是臨床醫(yī)師在治療過程中不可忽視的一環(huán)。

3 復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的病理及分子診斷

腦膠質(zhì)瘤患者根據(jù)高危因素、典型臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查(頭顱CT或MRI)有助于腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷，但確診還需行腫瘤活檢或腦腫瘤切除術(shù)，送組織病理明確。世界衛(wèi)生組織WHO[3]根據(jù)生物學(xué)行為將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，近年來多項(xiàng)研究[4-7]對腦膠質(zhì)瘤分級相關(guān)方法進(jìn)行研究，其中包括基于Hurst指數(shù)、影像學(xué)技術(shù)、組織蛋白表達(dá)水平等，上述方法對腦膠質(zhì)瘤分級及后期治療十分重要。腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后判斷與分子標(biāo)志物密切相關(guān)，包括異檸檬酸脫氫酶(IDH)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)、染色體1p/19q、ATRX、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、表皮生長因子受體、PTPRZ1-MET融合基因、Ki-67、TP53等，其中IDH、TP53、ATRX突變和染色體1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)作為臨床上診斷腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)記物[8]。

4 復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的治療策略

4.1 手術(shù) 對于初發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者，治療方式是以手術(shù)為主，術(shù)后常規(guī)輔助放化療或其他治療方式以達(dá)到加強(qiáng)局部控制率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。手術(shù)治療盡最大可能的切除病灶組織，減少周圍正常組織的損傷。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者可再次行手術(shù)治療，再程手術(shù)治療可延長患者生存期約3個月左右[9]。行為狀態(tài)量表(KPS)評分是復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者在再次手術(shù)前需進(jìn)行重點(diǎn)評價的指標(biāo)，是決定能否再次手術(shù)治療的關(guān)鍵；也是公認(rèn)的評價復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤預(yù)后最有意義的因素之一[10]。再次手術(shù)治療方式包括傳統(tǒng)的開顱手術(shù)和顯微鏡下手術(shù)，傳統(tǒng)的開顱手術(shù)較顯微鏡下手術(shù)來說死亡風(fēng)險高，并發(fā)癥多，開顱手術(shù)需要依賴術(shù)者大量的臨床經(jīng)驗(yàn)來判定實(shí)體腫瘤大小、與周圍浸潤組織間的界限、腫瘤切緣可否達(dá)陰性、腫瘤能否完全切除；該手術(shù)方式易損傷正常的腦組織及大血管，且腫瘤殘留風(fēng)險極大，術(shù)后可出現(xiàn)不同程度功能障礙。而顯微鏡下手術(shù)是在保護(hù)神經(jīng)、血管、周圍正常組織的前提下，力爭在顯微鏡下最大限度切除復(fù)發(fā)腫瘤組織，降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，該手術(shù)方式對病灶周圍組織影響較小，手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥較開顱手術(shù)小，目前已成為腦膠質(zhì)瘤腫瘤復(fù)發(fā)后再程手術(shù)最常見的手術(shù)方式。腦膠質(zhì)瘤屬于浸潤性生長，無論何種手術(shù)方式均不能完全清除腫瘤，其無進(jìn)展生存期短，術(shù)后極易復(fù)發(fā)。故術(shù)后常聯(lián)合放療、化療等方式來協(xié)同控制病灶，增加局部控制率，以達(dá)到延長生存時間、提高生存質(zhì)量的目的。

4.2 放療 初發(fā)的膠質(zhì)瘤患者即使在顯微鏡下接受腫瘤全切除術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)可能風(fēng)險也極高，術(shù)后常規(guī)需輔以放療或化療，協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞[11]。

4.2.1 再程放療 再程放療是腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后的重要輔助治療方式之一，其機(jī)制是利用放射線電離輻射的作用來達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞及抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化的目的，但再程放療也會帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥如急性、亞急性、晚期放射性腦損傷，晚期放射性反應(yīng)是不可逆的放射性壞死，是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，因此在選擇再程放療的同時需嚴(yán)格把控再程放療的適應(yīng)證、劑量及射野，避免嚴(yán)重的放射性腦損傷的發(fā)生。放療方式包括立體定向放療、三維適形放療、三維適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、脈沖式低劑量率放射治療技術(shù)、螺旋斷層放射治療系統(tǒng)、質(zhì)子重離子放療、放射性核素、硼中子俘獲療法等。

4.2.2 立體定向放射外科(SRS)和立體定向放射治療(SRT)SRS和SRT是對于一個特定的靶點(diǎn)使用大劑量照射，產(chǎn)生特定的放射性生物學(xué)效應(yīng)，具有劑量分布集中、治療時間短、生物效應(yīng)高的特點(diǎn)，是腦膠質(zhì)瘤治療后復(fù)發(fā)患者的首選放療方式，最常用的主要是伽瑪?shù)?、X-刀、光子刀及諾力刀，但該治療方式也存在局限性，其主要針對顱內(nèi)小病變進(jìn)行單次大劑量照射，適用于顱內(nèi)單發(fā)和小病灶的患者。SHANKER等[12]對復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的再照射治療進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，該實(shí)驗(yàn)對比常規(guī)分割的適形放射治療、低分割立體定向放射治療(FSRT)和單分割立體定向放射外科(SRS)，結(jié)果顯示SRS對復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者臨床療效較其他兩種放療方式可，且所有方式的放射性壞死風(fēng)險都很低。

4.2.3 三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)IMRT

可提高腫瘤靶區(qū)的放射劑量，同時降低靶區(qū)周圍正常組織的受量，但因再次放療對腦部正常組織損害嚴(yán)重，并發(fā)癥發(fā)生率高，復(fù)發(fā)后較少使用該方法治療。

4.2.4 脈沖式低劑量率放射治療(PRDR)PRDR

最初是由TOMé等[13]在2007年基于膠質(zhì)瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出的低劑量超敏現(xiàn)象所建立的，它利用增殖中的腫瘤細(xì)胞的低劑量超放射敏感性，同時保留鄰近的非增殖的正常腦組織，已在多腦腫瘤及多種惡性腫瘤中運(yùn)用。它降低了有效劑量率，增加了治療時間，允許在照射過程中進(jìn)行亞致死損傷修復(fù)，該種治療方式現(xiàn)作為復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者姑息性再程放療的方法之一。今年在放射腫瘤學(xué)中有一篇關(guān)于PRDR聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的報道，表明PRDR聯(lián)合貝伐單抗較單純貝伐單抗治療可以顯著延長患者PFS和總生存期，當(dāng)前臨床上一些Ⅱ期研究正在進(jìn)行中[14]。

4.2.5 其他 近年來其他的放療方式逐漸成為腦膠質(zhì)瘤治療方式之一，如螺旋斷層放射治療系統(tǒng)[15]、質(zhì)子重離子放療[16]、放射性核素[17]、硼中子俘獲療法[18-19]，上述治療方式在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤中在逐漸開始運(yùn)用，但多數(shù)實(shí)驗(yàn)的樣本量小，并非隨機(jī)、對照研究，且臨床數(shù)據(jù)較少，治療效果有待增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。

4.3 化療 多數(shù)化療藥物在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的使用中受限，主要原因在于大腦血-腦屏障的存在阻礙了大分子藥物進(jìn)大腦?；熕幬锸欠暖熀筮M(jìn)行使用，原因在于腦腫瘤在放療20～40 Gy后,大腦血腦屏障開放,使化療藥物進(jìn)入大腦的濃度增加，可顯著提高生存率。由于腦膠質(zhì)瘤的腫瘤生長特點(diǎn)，術(shù)后放化療比術(shù)后單純放療明顯提高了患者生存率，降低了其致殘率及致死率[20]。替莫唑胺(TMZ)是復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤最常用的化療藥物，它是新型的第2代口服烷化劑，生物利用度可達(dá)100%，DNA甲基化和錯配修復(fù)失敗是TMZ細(xì)胞毒性的主要機(jī)制。因?yàn)榉肿有?、脂溶性好，可較好地通過血腦屏障，達(dá)到有效的藥物濃度，替莫唑胺也可聯(lián)合化療、靶向等治療。根據(jù)相關(guān)研究表明替莫唑胺為基礎(chǔ)的綜合治療的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用替莫唑胺化療者，以TMZ為基礎(chǔ)的放化療對腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效比單用放療好，能夠提高其總生存率、延長無進(jìn)展生存時間[21-25]。

4.4 靶向治療 隨著腫瘤分子生物學(xué)的快速發(fā)展，腫瘤分子基因檢測在腫瘤的運(yùn)用也越來越被重視，精準(zhǔn)治療為患者帶來了巨大的福音。腦膠質(zhì)瘤的常見分子靶向物的檢測有1p/19q缺失、MGMT甲基化、IDH基因突變[26]，除了分子靶向治療外還包括中藥靶向制劑、腫瘤放射免疫導(dǎo)向治療[27]。目前在腦膠質(zhì)瘤中常使用的分子靶向藥有抗血管內(nèi)皮生成、抗表皮生長因子受體類分子靶向藥物；貝伐珠單抗是一類抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子與細(xì)胞表面受體結(jié)合，達(dá)到抑制惡性腫瘤生長的目的，被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。根據(jù)研究報道，對于復(fù)發(fā)腦惡性膠質(zhì)瘤患者，靶向藥物單獨(dú)使用效果欠佳，聯(lián)合化療、放療效果較好，其在常規(guī)化療基礎(chǔ)上同時給予抗血管生成藥，其疾病控制率可提高約12%[28-29]。貝伐珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療使復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者臨床獲益，延長患者生存期[30]。近幾年阿帕替尼在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤中也逐漸開始被使用[31-33]，阿帕替尼聯(lián)合化療或放化療可獲得良好的局部控制率，且不良反應(yīng)少。最近研究比較熱門的中藥靶向制劑包括納米粒、脂質(zhì)體、微乳(納米乳)、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體、膠束等，龐曉晨等[27]詳細(xì)敘述了中藥靶向制劑在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用，該靶向治療的作用在于可透過血腦屏障，通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等方式達(dá)到治療的作用，成為目前腫瘤多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑的研究熱點(diǎn)。腫瘤放射免疫導(dǎo)向治療利用腫瘤相關(guān)抗原的特異性抗體作為核素載體，利用放射性核素對其進(jìn)行標(biāo)記，注入體內(nèi)后與腫瘤細(xì)胞相應(yīng)抗原特異性結(jié)合，利用放射性核素在衰變過程中發(fā)射的α或β射線的生物學(xué)效應(yīng)破壞或干擾腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。目前常用包括研究中的放射免疫治療的核素有131I、90Y、177Lu、188Re、212Bi、211At等[34]。腫瘤免疫治療可改善復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床療效，但臨床數(shù)據(jù)較少，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.5 免疫治療 復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的免疫治療分為非特異性免疫治療和特異性免疫治療。非特異性免疫治療常見的有干擾素、白細(xì)胞介素-2、腫瘤壞死因子、卡介苗等；特異性免疫治療主要是腫瘤疫苗[35-36]。對于復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的免疫制劑又分為包含腫瘤相關(guān)抗原、包含抗原呈遞細(xì)胞、包含效應(yīng)細(xì)胞及包含識別免疫分子抗體這4類疫苗，這4類免疫制劑均已進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，對復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)患者，免疫治療聯(lián)合放化療可以顯著提高患者的平均生存期，明顯改善患者的生存質(zhì)量。

4.6 中醫(yī)藥治療 臨床上除了上述較為常見的治療方法外，中藥也扮演著重要作用。根據(jù)研究表明，某些中藥也具有抗腫瘤效果，其具有多途徑、多靶點(diǎn)、多效性和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。中醫(yī)藥抗腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有很多，常見的作用機(jī)制包括干擾癌細(xì)胞有絲分裂過程、抑制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化、抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移、促進(jìn)凋亡蛋白表達(dá)等[37]。研究較多的中藥如細(xì)辛醚、類黃酮、芍藥苷、川芎嗪、當(dāng)歸、姜黃素、蛇床子素、莪術(shù)等，中藥治療還包括上述已提及到的中藥靶向制劑。

4.7 基因治療 基因治療是指把外源性功能基因?qū)肽康陌屑?xì)胞中,以此來糾正因基因異常、缺失引起的細(xì)胞功能異?；蛱峁┮粋€新的基因功能,從而達(dá)到治療疾病的目的[38]，基因治療的方式包括逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體介導(dǎo)的基因治療、抑癌基因治療、免疫基因治療、溶瘤病毒治療、抗血管生成治療及micro-RNAs基因療法。PORTNOW等[39]在復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者中基于神經(jīng)干細(xì)胞的抗癌基因治療進(jìn)行研究，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步證明了基因靶向治療腦膠質(zhì)瘤的能力，但基因治療在復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤中暫未廣泛使用，需加大樣本量驗(yàn)證該實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

4.8 電場治療 據(jù)了解腫瘤電場治療已先后于2011年和2015年獲FDA批準(zhǔn)，用于初發(fā)或者復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者的治療。在第三屆中國腦膠質(zhì)瘤學(xué)術(shù)大會上，衛(wèi)健委首部《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》正式發(fā)布，腫瘤電場治療被納入復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的治療規(guī)范[40]。腫瘤電場治療(TTF)是一種通過向腫瘤提供低強(qiáng)度交變電場來干擾膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞分裂和細(xì)胞器組裝的抗有絲分裂治療方式[41]，是治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的2級證據(jù)推薦，其可聯(lián)合化療、中藥治療，中醫(yī)藥抗腫瘤細(xì)胞的作用中干擾癌細(xì)胞有絲分裂過程與腫瘤治療場的主要機(jī)制相似，同時兩者的毒副作用均很低，將二者聯(lián)合起來使用可加強(qiáng)抗腫瘤作用。一項(xiàng)關(guān)于TTF聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)的臨床試驗(yàn)中，TTF聯(lián)合化療組中位生存率明顯長于單純化療組且TTF的安全性較好，沒有出現(xiàn)3/4級治療相關(guān)的不良事件[42]，TTF結(jié)合化療的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4.9 康復(fù)治療 腦膠質(zhì)瘤患者治療前后會不同程度的出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙及社會心理障礙，常規(guī)日?；顒邮芟?，生活質(zhì)量降低，因此對這部分患者進(jìn)行早期的康復(fù)活動、藥物治療以及在治療過程進(jìn)行心理干預(yù)可改善患者生存質(zhì)量，促進(jìn)患者積極接受治療。目前臨床推薦早期康復(fù)，即腦膠質(zhì)瘤術(shù)后即開始。目前對于腦膠質(zhì)患者康復(fù)治療推薦國內(nèi)已廣泛應(yīng)用的腦卒中三級康復(fù)治療模式，即第一級康復(fù)治療是指在急診醫(yī)院急診或神經(jīng)內(nèi)科的康復(fù)治療，第二級康復(fù)是在康復(fù)病房或中心的康復(fù)治療，第三級康復(fù)是在社區(qū)或是家中的繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練[43]，大多數(shù)患者經(jīng)過康復(fù)治療后重拾對治療疾病的信心。

5 展望

世界上公認(rèn)的腫瘤治療是推薦以“多學(xué)科綜合治療”為主，全身治療和局部治療的聯(lián)合治療才能使患者獲得最佳的療效,但同時需將治療過程中帶來的不良反應(yīng)控制在最小范圍，使患者在獲得較好的臨床療效的同時也能在后期擁有良好的生活質(zhì)量。隨著當(dāng)今醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的診療及預(yù)后均獲得了相當(dāng)顯著的進(jìn)步，但復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的生存率及生存質(zhì)量仍是一個很嚴(yán)峻的問題，我們需要不懈的努力來發(fā)掘和改進(jìn)該病的治療模式，為患者爭取獲得更好的臨床效果，最大程度改善其生活質(zhì)量。