雙環(huán)醇聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷患者的臨床效果

王紅， 蔡曉建

（周口市傳染病醫(yī)院 1 內(nèi)科， 2 耐藥結(jié)核科， 河南 周口 466000）

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病， 以肺結(jié)核最為常見。 目前， 2HRZE／4HRE 標(biāo)準(zhǔn)化療方案是治療肺結(jié)核的主要方式， 但在抗結(jié)核藥物使用過程中， 患者可能會(huì)出現(xiàn)肝功能損傷情況。 還原型谷胱甘肽是人類細(xì)胞中自然合成的三肽物質(zhì)， 可影響細(xì)胞代謝過程， 促進(jìn)糖、 脂肪和蛋白質(zhì)代謝， 能減輕化療毒副作用， 同時(shí)還能保護(hù)肝臟合成、 解毒等， 并促進(jìn)膽酸代謝， 對(duì)維持肝臟生物功能有重要作用［1］。 雙環(huán)醇是治療慢性肝炎的新藥， 能清除自由基， 抑制損傷因素所致的細(xì)胞凋亡， 保護(hù)線粒體， 具有良好肝保護(hù)作用［2］。 鑒于此， 本研究旨在探討雙環(huán)醇聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷 （DILI） 患者的臨床效果， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例抗結(jié)核藥物所致DILI 患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組各50 例。 對(duì)照組男24 例， 女26 例； 平均年齡 （43.05 ± 7.16）歲， 平均病程 （2.84 ± 0.53） d。 研究組男29 例， 女21 例； 平均年齡 （42.18 ± 7.35） 歲， 平均病程 （2.84 ± 0.53） d。 兩組的一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： 均確診為肺結(jié)核， 入組前接受2HRZE／4HRE 抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化治療； 符合DILI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］； 年齡≥18 歲； 血清總膽紅素 （TBIL） ≤10 ULN； 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） ≥2 ULN； 知情同意本研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 藥物導(dǎo)致急性肝功能衰竭； 合并脂肪性肝病、 遺傳代謝性肝病、 病毒性肝炎或非嗜肝病毒感染； 對(duì)本研究方案藥物不耐受。

1.3 方法兩組患者均停用致肝損傷藥物， 同時(shí)對(duì)照組予以還原型谷胱甘肽 （生產(chǎn)企業(yè)： 瑞陽(yáng)制藥股份有限公司； 國(guó)藥準(zhǔn)字： H20183374； 規(guī)格： 1.2 g） 治療， 將2.4 g 注射用還原型谷胱甘肽加入250 mL 5%葡萄糖溶液中充分稀釋后靜脈滴注， 1次／d， 持續(xù)治療3 周。 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用雙環(huán)醇片（生產(chǎn)企業(yè)： 北京協(xié)和藥廠有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字： H20040467，規(guī)格： 25 mg） 口服治療， 25 mg／次， 3 次／d， 持續(xù)治療3 周。

1.4 觀察指標(biāo)①臨床療效： 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)： 顯效： 臨床癥狀、體征完全消失， TBIL、 ALT 等肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常； 有效： 臨床癥狀、 體征基本消失， TBIL、 ALT 等肝功能指標(biāo)較治療前降低≥50%； 無效： 臨床癥狀、 體征未見明顯改善或加重， TBIL、ALT 等肝功能指標(biāo)較治療前降低＜50%。 總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)× 100%。 ②肝功能： 分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3 mL， 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷草轉(zhuǎn)氨酶 （AST）、 ALT、 TBIL、 γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （GGT） 水平。③不良反應(yīng)。 包括腹脹干嘔、 皮疹、 失眠、 腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料行t 檢驗(yàn)， 計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)， P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效研究組治療總有效率為96.00%， 明顯高于對(duì)照組的80.00% （P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組的臨床療效比較 ［n （%）］

2.2 肝功能治療后， 研究組AST、 ALT、 TBIL、 GGT 水平均低于對(duì)照組 （P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組的肝功能指標(biāo)比較 （ ± s）

表2 兩組的肝功能指標(biāo)比較 （ ± s）

時(shí)間組別 n AST （IU／L） ALT （IU／L） TBIL （μmol／L） GGT （U／L）治療前 研究組 50 264.29±30.29 329.46±43.05 73.46±16.80 115.83±32.68對(duì)照組 50 268.05±31.85 322.46±40.87 74.68±14.65 118.02±29.43 t 0.6050.8340.3870.352 P 0.5470.4060.7000.726治療后 研究組 50 46.84±7.06 52.76±10.48 22.98±5.47 48.62±8.45對(duì)照組 50 60.28±9.42 69.29±12.63 26.75±5.06 53.46±10.09 t 8.0737.1223.5782.600 P 0.0000.0000.0010.011

2.3 不良反應(yīng)治療期間， 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異 （P ＞0.05）。 見表3。

表3 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n （%）］

3 討論

抗結(jié)核藥物所致DILI 是指在抗結(jié)核治療過程中， 藥物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過水解、 氧化后仍有部分殘留在肝臟內(nèi)， 肝臟作為藥物聚集、 轉(zhuǎn)化、 代謝發(fā)生的主要場(chǎng)所， 代謝產(chǎn)物促使肝臟組織發(fā)生特異性免疫應(yīng)答或炎性反應(yīng)， 進(jìn)而造成肝細(xì)胞損傷， 導(dǎo)致肝功能異常。 抗結(jié)核藥物所致DILI 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜， 目前尚無特效治療方案， 臨床常通過停用肝損傷藥物， 同時(shí)盡早使用保肝藥物治療， 促進(jìn)肝功能恢復(fù)。 還原型谷胱甘肽是臨床廣泛使用的保肝藥物， 主要由谷氨酸、 半胱氨酸、 甘氨酸組成。 研究［4］表明， 補(bǔ)充外源性還原型谷胱甘肽不僅能增強(qiáng)肝細(xì)胞解毒能力， 還能預(yù)防體內(nèi)淤積過量膽汁， 有利于促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)。 雙環(huán)醇是具有抗炎保肝作用的新藥， 其作用機(jī)制與清除氧自由基、 抑制損傷因素所致的細(xì)胞凋亡、 保護(hù)線粒體有關(guān)［5］。雙環(huán)醇除了能降低肝損害外， 還可減少抗結(jié)核藥物的停藥次數(shù)， 改善因停藥造成的不規(guī)則化療。

本研究結(jié)果顯示， 研究組治療總有效率高于對(duì)照組， 且治療后肝功能優(yōu)于對(duì)照組 （P ＜0.05）， 表明雙環(huán)醇聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致DILI 能明顯提升臨床療效， 促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)， 改善其病情， 與肖敏敏等［6］的研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)椋?雙環(huán)醇對(duì)肝細(xì)胞細(xì)胞膜與線粒體具有一定保護(hù)作用， 可抑制肝臟細(xì)胞對(duì)肝糖原與谷胱甘肽的消耗， 從而增強(qiáng)還原性谷胱甘肽對(duì)肝臟的保護(hù)作用， 二者聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)， 能共同增強(qiáng)肝臟的解毒能力， 改善肝臟循環(huán)功能。 另外， 本研究結(jié)果還顯示， 治療期間兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P ＞0.05）， 提示雙環(huán)醇聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療未顯著增加抗結(jié)核藥物所致DILI 患者不良反應(yīng)的發(fā)生， 安全性較高。

綜上所述， 雙環(huán)醇聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥物所致DILI 患者可明顯提升臨床療效， 改善患者肝功能， 且安全可靠， 值得臨床推廣應(yīng)用。