關(guān)節(jié)克痹丸聯(lián)合西藥治療寒濕痹阻型膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究

黨興，張鐸安

南陽市第一人民醫(yī)院骨二科，河南 南陽 473000

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）好發(fā)于中老年人群，其主要病理特征為關(guān)節(jié)軟骨退行性病變，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及活動(dòng)不利[1]，是引起老年人活動(dòng)障礙的主要原因，隨著年齡增長，本病患病率也呈現(xiàn)升高趨勢，且女性較男性更為多見。目前，針對(duì)KOA 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取藥物、手術(shù)、關(guān)節(jié)腔注射及物理療法等多種手段，長期服用非甾體類藥物的不良反應(yīng)較多，如胃腸道不適、肝腎功能受損等[2]。硫酸氨基葡萄糖目前被廣泛應(yīng)用于KOA 的治療，其抗炎效果良好，且能促進(jìn)軟骨再生修復(fù)，但單純使用該藥治療KOA 的效果仍存在一定局限[3]。KOA 歸屬于中醫(yī)痹證范疇，寒濕痹阻證為其常見證候類型，針對(duì)寒濕痹阻型KOA，當(dāng)溫陽散寒除濕[4]。關(guān)節(jié)克痹丸具有祛風(fēng)散寒、活絡(luò)止痛的功效，符合寒濕痹阻證KOA 的治則。本研究采用關(guān)節(jié)克痹丸聯(lián)合西藥治療KOA，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（草案）》[5]擬定KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡≥40 歲；1 個(gè)月膝痛反復(fù)出現(xiàn)；晨僵≤30 min；膝關(guān)節(jié)X 線片可見關(guān)節(jié)邊緣存在骨贅、關(guān)節(jié)間隙變窄和（或）囊性變、軟骨下骨硬化；關(guān)節(jié)液黏性、清亮，白細(xì)胞＜2 000 個(gè)；活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)骨摩擦音。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)（2015 年版）》[6]擬定寒濕痹阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。以關(guān)節(jié)疼痛、遇冷疼痛增加，遇暖疼痛減少為主癥；以腰身重痛為次癥；舌質(zhì)淡、苔白膩，脈沉。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；近4 周內(nèi)未接受局部手術(shù)、物理療法及口服藥物等治療；Kellgren Lawrence 分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；臨床分期Ⅰ～Ⅲ期；已簽署知情同意書，愿意參與臨床試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)由其他原因所致的膝關(guān)節(jié)病變?nèi)绻琴|(zhì)疏松癥、骨腫瘤、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等；合并急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤；對(duì)本研究所涉及藥物過敏；懷孕或哺乳女性。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)臨床資料不完整，失訪；臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；依從性差，無法遵醫(yī)囑完成試驗(yàn)。

1.6 一般資料選取2020 年6 月—2022 年6 月南陽市第一人民醫(yī)院收治的90 例KOA 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及研究組各45 例。對(duì)照組男23 例，女22 例；年齡45～62 歲，平均（52.64±5.85）歲；病程6～14 個(gè)月，平均（9.26±2.38）個(gè)月；Kellgren Lawrence 分級(jí)：Ⅰ級(jí)15 例，Ⅱ級(jí)18 例，Ⅲ級(jí)12 例；發(fā)病位置：右側(cè)、左側(cè)分別21 例、24 例。研究組男24 例，女21 例；年齡46～63 歲，平均（52.58±5.92）歲；病程6～14 個(gè)月，平均（9.32±2.34）個(gè)月；Kellgren Lawrence 分級(jí)：Ⅰ級(jí)14 例，Ⅱ級(jí)20 例，Ⅲ級(jí)11 例；發(fā)病位置：右側(cè)、左側(cè)分別23 例、22 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過南陽市第一人民醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)（2021-08-05）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組予以塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140072，規(guī)格：0.2 g）及硫酸氨基葡萄糖膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041316，規(guī)格：0.314 g）口服，塞來昔布每天2 次，每次0.2 g，服用2 周，硫酸氨基葡萄糖每天3 次，每次2 粒，服用6 周。

2.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用關(guān)節(jié)克痹丸（貴州信邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20163108），每次8 丸，每天2 次，服用6 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①血清炎癥因子。檢測2 組治療前后外周血中炎性因子水平[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]，采取清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理方法同上。血清炎性因子水平均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，試劑盒均購自上海鈺博生物科技有限公司。②關(guān)節(jié)液Wntβ-catenin 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)。檢測2 組治療前后關(guān)節(jié)液Wntβ-catenin 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)（Wnt-5a mRNA、β-catenin mRNA 表達(dá)量），檢測方法為實(shí)時(shí)熒光定量PCR，內(nèi)參為Wnt-5a、β-actin，定量目的基因，在60 ℃條件下，進(jìn)行熒光值檢測，獲取CT值，按照2-△△ct方法得出相對(duì)定量結(jié)果。③中醫(yī)證候積分。比較2 組治療前后中醫(yī)證候積分，包括主癥（關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利）[7]，由輕至重計(jì)為0 分、2 分、4 分及6 分；次癥（怕冷、陰雨天加重、肢體酸脹沉重），由輕至重計(jì)為0 分、1 分、2 分及3 分，舌質(zhì)及脈象計(jì)為0 分、1 分及2 分。三者分值相加為總分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。④KOA 治療效果。采用美國特種外科醫(yī)院（HSS）[8]評(píng)分評(píng)估，包括疼痛（30 分）、功能（22 分）、活動(dòng)度（18 分）、肌力（10 分）、屈膝畸形（10 分）及穩(wěn)定性（10 分）?？偡?00 分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)（≥85 分）、良（78～84 分）、可（60～69 分）、差（＜60 分）。⑤疼痛程度。以疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估[9]，分值范圍0～10 分，無痛（0 分）、輕度（1～3 分）、中度（4～6 分）、重度（7～9 分）、劇烈（10 分）。⑥不良反應(yīng)。比較2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，如皮膚過敏、惡心嘔吐等。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：癥狀完全消失，中醫(yī)證候積分改善率≥95%，功能活動(dòng)恢復(fù)正常；顯效：癥狀明顯緩解，70%≤中醫(yī)證候積分改善率＜95%，功能活動(dòng)明顯改善；有效：癥狀部分緩解，30%≤中醫(yī)證候積分改善率＜70%，功能活動(dòng)有所改善；無效：癥狀及功能均無改善，中醫(yī)證候積分改善率＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。研究組臨床療效總有效率為93.33%，對(duì)照組為77.78%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后血清炎性因子水平比較見表2。治療前，2 組血清炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組IL-6、IL-1β 及TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），研究組上述3 項(xiàng)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

表2 2 組治療前后血清炎性因子水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

TNF-α（pg/mL）166.37±20.25 43.36±12.48①②165.84±21.04 98.75±15.47①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)45 45 45 45 IL-6（mg/L）98.53±6.42 43.54±6.49①②99.05±6.36 62.26±8.31①IL-1β（pg/mL）276.59±26.32 62.53±9.25①②278.31±25.86 124.75±11.84①

表3 2 組治療前后關(guān)節(jié)液Wntβ-catenin信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組治療前后關(guān)節(jié)液Wntβ-catenin信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

時(shí) 間治療前治療后治療前治療后組 別研究組β-catenin mRNA 3.27±0.36 1.40±0.12①②3.22±0.33 2.24±0.20①對(duì)照組例數(shù)45 45 45 45 Wnt-5a mRNA 2.84±0.23 1.19±0.15①②2.79±0.25 1.87±0.20①

4.4 2 組治療前后關(guān)節(jié)液Wntβ-catenin 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較見表2。治療前，2 組關(guān)節(jié)液Wntβcatenin 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組Wnt-5a mRNA、βcatenin mRNA 指標(biāo)值均較治療前下降（P＜0.05），研究組上述2 項(xiàng)指標(biāo)值均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

4.5 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、HSS 評(píng)分、VAS評(píng)分比較見表4。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、HSS 評(píng)分及VAS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分及VAS 評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05），HSS 評(píng)分均較治療前上升（P＜0.05）；研究組中醫(yī)證候積分及VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），HSS 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、HSS 評(píng)分、VAS 評(píng)分比較（±s）分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、HSS 評(píng)分、VAS 評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

VAS 評(píng)分8.25±1.16 2.31±0.27①②8.46±1.08 4.29±0.37①組 別研究組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)45 45 45 45中醫(yī)證候積分20.82±3.17 8.26±2.74①②21.63±3.25 13.76±2.95①HSS 評(píng)分50.38±3.05 78.45±4.83①②51.63±3.17 73.06±5.14①

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較研究組出現(xiàn)胃腸道不適2 例，皮膚紅疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不適3 例，皮膚紅疹2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

KOA 好發(fā)于中老年人群，能引起疼痛、運(yùn)動(dòng)功能障礙及下肢畸形，若不及時(shí)干預(yù)，可引起關(guān)節(jié)軟骨退變、斷裂和潰瘍，造成患者喪失運(yùn)動(dòng)能力而導(dǎo)致殘疾，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。因此，延緩KOA 疾病進(jìn)展，對(duì)于減少患者醫(yī)療花費(fèi)、提高生活質(zhì)量意義重大。針對(duì)KOA 的治療方法主要包括非手術(shù)治療與手術(shù)治療，其中，非手術(shù)治療主要包括藥物治療及以物理治療、針灸推拿、功能鍛煉等為代表的非藥物治療手段，手術(shù)治療又分為關(guān)節(jié)鏡及全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，對(duì)于Kellgren Lawarance 分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，且膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性指數(shù)＜14 的KOA 患者，推薦使用非手術(shù)治療，也可采取關(guān)節(jié)鏡治療。目前，臨床上仍多以保守治療為主，如口服非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉、口服氨基葡萄糖類藥物等，治療方案各有利弊。

NSAIDs 為目前臨床上治療KOA 最常用的藥物，可緩解關(guān)節(jié)疼痛及抑制炎癥反應(yīng)，被2000 年歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（EULAR）列為一線推薦藥物，能有效緩解中度以下的膝關(guān)節(jié)疼痛[11]，其治療KOA 的主要機(jī)制是通過與體內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）結(jié)合繼而抑制COX 活性，阻斷COX 催化花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為前列腺素（PG），減少局部組織PG 合成及炎癥因子產(chǎn)生[12]。NSAIDs 還能減少緩激肽釋放，調(diào)節(jié)KOA患者炎癥反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)疼痛[13]。塞來昔布為新一代高選擇性COX-2 抑制劑，與傳統(tǒng)NSAIDs 相比，能大幅度減少胃腸道不良反應(yīng)，因此深受中老年患者青睞。有研究發(fā)現(xiàn)，塞來昔布能增加關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)蛋白多糖含量，修復(fù)受損軟骨，促進(jìn)軟骨代謝，延緩軟骨退變[14]。硫酸氨基葡萄糖為常用軟骨保護(hù)劑，可抑制磷脂酶A（Phospholipase A）和膠原酶（Collagenase）活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）合成，減少一氧化氮產(chǎn)生，減慢機(jī)體軟骨基質(zhì)降解與軟骨細(xì)胞凋亡速度，有利于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)及關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。藥理學(xué)研究顯示[15]，硫酸氨基葡萄糖能改善機(jī)體骨代謝，刺激關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖，同時(shí)還具備一定的改善炎癥狀態(tài)的作用。相較與NSAIDs，硫酸氨基葡萄糖作用更為持久、療效更好，但存在起效緩慢的缺陷，臨床上通常將NSAIDs與硫酸氨基葡萄糖聯(lián)合使用以增強(qiáng)療效[16]。

KOA 歸屬于中醫(yī)痹證、骨痹范疇，是中醫(yī)“五體痹”之一，《素問·長刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，曰骨痹。”《素問·痹論》曰：“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎?！盵17]中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨痹病病機(jī)多見肝血不足、骨骼不健、腎精不充、精脈不強(qiáng)，所致筋骨不堅(jiān)、骨失所養(yǎng)，寒、風(fēng)、濕邪內(nèi)侵，所致氣血瘀滯、筋脈不通，經(jīng)脈痹阻，進(jìn)而發(fā)為骨痹。其辨證可分為氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、肝腎虧虛證、氣血虛弱證五種，以寒濕痹阻證較為多見。關(guān)節(jié)克痹丸由虎杖、草烏、黃芩、秦艽、蒼術(shù)、川牛膝、桂枝、川烏、海桐皮等多種中藥組成，其主要功效為祛風(fēng)散寒、活絡(luò)止痛[18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，秦艽、獨(dú)活的揮發(fā)油成分具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用[19]。黃芩能抑制炎癥因子的產(chǎn)生，如IL-1β、TNF-α、IL-6 等，減輕軟骨局部炎癥反應(yīng)，保護(hù)軟骨細(xì)胞免受損傷[20]。桂枝能夠改善血液循環(huán)，增加關(guān)節(jié)軟骨的營養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和分化，抑制軟骨基質(zhì)的降解，從而保護(hù)軟骨[21]。研究顯示，牛膝中主要活性成分為牛膝苷、牛膝多糖、槲皮素、β-豆甾醇等，其中槲皮素能顯著降低急性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的炎癥因子表達(dá)水平，改變關(guān)節(jié)病理狀態(tài)，抑制小腿關(guān)節(jié)腫脹[22]；此外有研究證實(shí)，豆甾醇可抑制炎癥，具有免疫調(diào)節(jié)及抗氧化作用，可與機(jī)體軟骨細(xì)胞結(jié)合，抵消金屬基質(zhì)蛋白酶對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的降解作用[23]。

本研究采用關(guān)節(jié)克痹丸對(duì)KOA 寒濕痹阻證患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，研究組治療總有效率及HSS評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分及VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組，提示關(guān)節(jié)克痹丸在改善KOA 患者癥狀、疼痛及肢體功能方面有積極意義，對(duì)KOA 的治療具有明顯效果。炎性細(xì)胞因子在KOA 的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，它是一類由免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)。其中，IL-6、IL-1β 和TNF-α 是三種重要的促炎細(xì)胞因子，它們可以通過不同的信號(hào)通路激活多種下游效應(yīng)分子，從而影響軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等關(guān)節(jié)組織細(xì)胞的功能[24]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后IL-6、IL-1β 及TNF-α水平低于對(duì)照組，提示關(guān)節(jié)克痹丸能降低KOA 患者炎癥因子表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的異常激活與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在正常的關(guān)節(jié)軟骨中，Wntβ-catenin 信號(hào)通路處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，以確保軟骨細(xì)胞及軟骨基質(zhì)的正常代謝與更新[25]，KOA 患者往往存在Wntβ-catenin 信號(hào)通路失衡，一方面，由于軟骨細(xì)胞及軟骨基質(zhì)中存在分泌型卷曲體相關(guān)蛋白3、骨硬化蛋白等Wntβcatenin 信號(hào)通路拮抗劑，能夠與Wnt 蛋白或受體結(jié)合，繼而阻斷Wntβ-catenin 信號(hào)通路激活，對(duì)軟骨產(chǎn)生保護(hù)作用，減少軟骨損傷。KOA 患者軟骨細(xì)胞及軟骨基質(zhì)中Wntβ-catenin 信號(hào)通路拮抗劑表達(dá)下降，導(dǎo)致Wntβ-catenin 信號(hào)通路過度激活，加速軟骨降解及炎癥反應(yīng)[26]，因此，抑制Wntβ-catenin 信號(hào)通路的過度激活對(duì)保護(hù)損傷的軟骨組織具有積極意義。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組Wnt-5a mRNA、β-catenin mRNA 與對(duì)照組比較均明顯降低，提示關(guān)節(jié)克痹丸能調(diào)節(jié)KOA 患者的Wntβcatenin 信號(hào)通路，究其原因，可能與關(guān)節(jié)克痹丸含有的秦艽、獨(dú)活、牛膝等中藥有關(guān)，上述這些中藥被證實(shí)具有抗炎作用。

綜上所述，關(guān)節(jié)克痹丸聯(lián)合西藥治療KOA 能提升治療有效率，改善臨床癥狀，安全性高。