疏肝安神湯聯(lián)合艾司唑侖片治療肝郁氣滯、痰熱內(nèi)擾型失眠臨床研究

郭子華，李丹，張丹，張?zhí)烊A，吳茜，吳平榮，王晨

1. 開封市第二中醫(yī)院腦病科，河南 開封 475004

2. 開封市中醫(yī)院藥學(xué)部，河南 開封 475000

3. 開封市中醫(yī)院腦病科，河南 開封 475000

4. 開封市中醫(yī)院男科，河南 開封 475000

隨著生活節(jié)奏的加快和社會(huì)壓力的增加，失眠已成為當(dāng)代社會(huì)的常見病、多發(fā)病，失眠會(huì)增加心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，降低患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康[1]。以艾司唑侖為代表的苯二氮

類藥物是治療失眠的首選用藥，雖起效快、作用強(qiáng)、效果好，但不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥、依賴和停跳等問題[2]。失眠屬于中醫(yī)學(xué)不寐、目不瞑、不得眠等范疇，中醫(yī)認(rèn)為陽不入陰、陰陽失交為不寐的基本病機(jī)，而少陽為陰陽交合之樞紐，主燮理陰陽、調(diào)暢氣機(jī)，若少陽樞機(jī)不利，則陰陽不能交替轉(zhuǎn)化、相互滋養(yǎng)，陰虛不能納陽，陽盛不得入陰，而發(fā)為不寐。本研究基于少陽為樞理論論治肝郁氣滯、痰熱內(nèi)擾型失眠，并據(jù)證立法，以法立方，采用疏肝安神湯治療失眠，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 年版）》[3]失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入睡困難，早醒多夢，頭昏沉，頭部疼痛，心悸怔忡，健忘，神疲乏力，心神不安。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]辨證為肝郁氣滯、痰熱內(nèi)擾證。胸悶脘痞，情志不舒，痰多，頭暈?zāi)垦?，心情抑郁，口苦，善太息，胸脅脹滿，舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；無合并其他嚴(yán)重慢性疾??；患者及其家屬能夠配合研究方案，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)軀體或精神疾病引起的繼發(fā)性失眠者；合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重疾病者；對(duì)本研究所用中藥、西藥過敏者。

1.5 一般資料選取2023 年1 月—2023 年6 月開封市中醫(yī)院收治的80 例失眠患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各40 例。對(duì)照組男21 例，女19 例；年齡35～68 歲，平均（50.65±5.44）歲；病程3～10 個(gè)月，平均（5.90±0.88）個(gè)月。研究組男18 例，女22 例；年齡37～64 歲，平均（50.72±5.26）歲；病程4～9 個(gè)月，平均（5.83±0.95）個(gè)月。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過開封市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（KFSZYYLL-2022-ky01）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予艾司唑侖片（常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號(hào)H32020699）治療，每天1 次，每次1 mg，于睡前口服。

2.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用疏肝安神湯治療。處方：柴胡、黃芩、姜半夏各12 g，龍骨、牡蠣、青礞石各20 g，茯神30 g，黨參，生姜、大棗各10 g，甘草6 g。選用廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒，每天2 袋，早、晚各1 袋沖服，每次約150 mL，溫服。

2 組均持續(xù)治療4 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)。治療前后，采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀（PSG）監(jiān)測患者全夜睡眠情況，睡眠參數(shù)指標(biāo)包括總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期時(shí)間及覺醒時(shí)間，總睡眠時(shí)間是指PSG 監(jiān)測的總記錄時(shí)間；睡眠潛伏期時(shí)間是從關(guān)燈到入睡開始之間的時(shí)間段；睡眠效率=睡眠時(shí)間/PSG 總記錄時(shí)間×100%。②神經(jīng)遞質(zhì)水平。治療前后，采集患者空腹靜脈血3 mL，離心后分離血清，采用熒光分光度法檢測血清去甲腎上腺素（NE）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）水平。③睡眠質(zhì)量。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)價(jià)患者睡眠質(zhì)量，總分21 分，得分越高提示患者睡眠質(zhì)量越差。④中醫(yī)證候評(píng)分。治療前后觀察患者入睡困難、胸悶脘痞、頭昏痰多、胸脅脹滿等證候嚴(yán)重程度，按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分，得分越高提示證候越嚴(yán)重。⑤臨床療效。⑥不良反應(yīng)。治療結(jié)束后，分別進(jìn)行生命體征檢查及肝腎功能、血、尿常規(guī)檢查，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定。治愈：睡眠時(shí)間充足，日間精力充沛，不寐癥狀消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%；顯效：睡眠時(shí)間增加≥3 h，不寐癥狀明顯減輕，70%≤中醫(yī)證候積分減少＜90%；有效：睡眠時(shí)間增加＜3 h，不寐癥狀改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無效：失眠癥狀未改善或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。研究組總有效率為95.00%，高于對(duì)照組72.50%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)比較見表2。治療前，2 組多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組總睡眠時(shí)間及睡眠效率較治療前升高，睡眠潛伏期時(shí)間及覺醒時(shí)間較治療前降低（P＜0.05）；且研究組總睡眠時(shí)間及睡眠效率高于對(duì)照組，睡眠潛伏期時(shí)間及覺醒時(shí)間低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)比較（±s）

表2 2 組治療前后多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組研究組t 值P 值例數(shù)40 40總睡眠時(shí)間（min）治療前303.76±30.63 305.09±28.15-0.202 0.840治療后52.10±5.11①36.81±3.66①15.385＜0.001治療后355.63±41.77①410.07±50.32①-5.265＜0.001睡眠潛伏期時(shí)間（min）治療前58.16±5.32 58.35±5.15-0.162 0.871治療后43.92±4.43①36.11±3.50①8.749＜0.001睡眠效率（%）治療前62.40±5.88 62.51±5.80-0.084 0.933治療后71.11±8.16①80.04±8.95①-4.663＜0.001覺醒時(shí)間（min）治療前75.79±7.62 75.86±7.51-0.041 0.967

4.4 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較見表3。治療前，2 組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組NE、GABA、5-HT 水平較治療前升高（P＜0.05）；且研究組NE、GABA、5-HT 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

表3 2 組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組研究組t 值P 值例數(shù)40 40 NE（ng/L）治療前7.78±0.82 7.85±0.80-0.386 0.700治療后81.85±8.32①90.07±9.20①-4.191＜0.001治療后9.83±0.96①11.68±1.22①-7.537＜0.001 GABA（ng/L）治療前0.32±0.08 0.34±0.06-1.265 0.210治療后0.50±0.12①0.61±0.17①-3.343＜0.001 5-HT（pg/mL）治療前70.82±7.11 70.76±7.19 0.038 0.970

4.5 2 組治療前后PSQI 評(píng)分比較見表4。治療前，2 組PSQI 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PSQI 評(píng)分較治療前降低（P＜0.05）；且研究組PSQI 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后PSQI 評(píng)分比較（±s）分

表4 2 組治療前后PSQI 評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

治療后11.57±1.20①7.09±0.71①20.321＜0.001組 別對(duì)照組研究組t 值P 值例數(shù)40 40治療前16.89±1.73 17.04±1.61-0.401 0.689

4.6 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較見表5。治療前，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分較治療前降低（P＜0.05）；且研究組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）分

表5 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對(duì)照組研究組t 值P 值例數(shù)40 40入睡困難治療前4.73±0.52 4.81±0.48-0.715 0.477治療后3.20±0.33①2.51±0.24①10.695＜0.001治療后3.41±0.36①2.75±0.28①9.153＜0.001胸悶脘痞治療前4.66±0.50 4.71±0.46-0.465 0.643治療后3.33±0.34①2.67±0.27①9.614＜0.001頭昏痰多治療前4.51±0.44 4.60±0.41-0.946 0.347治療后3.17±0.32①2.59±0.26①8.897＜0.001胸脅脹滿治療前4.35±0.46 4.42±0.40-0.726 0.470

4.7 不良反應(yīng)2 組治療期間生命體征平穩(wěn)，肝腎功能及血、尿常規(guī)檢查均未見明顯異常。對(duì)照組出現(xiàn)1 例口干，1 例惡心，研究組出現(xiàn)1 例口干，1 例惡心，1 例嘔吐。

5 討論

失眠是指睡眠質(zhì)和（或）量令人不滿意并因此影響日間功能的主觀感受，臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、睡眠時(shí)間減少、早醒、睡眠質(zhì)量下降等，在社會(huì)節(jié)奏加快和競爭加劇的今天，失眠現(xiàn)象十分普遍，不僅造成患者注意力不集中、記憶力減退、日常工作能力下降，甚至合并抑郁、焦慮等不良情緒，同時(shí)它還是各種心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[6]。目前，在世界范圍內(nèi)尚缺乏治療失眠的安全有效的方法，以艾司唑侖為代表的苯二氮 類藥物應(yīng)用較為廣泛，但長期服用易出現(xiàn)耐藥、依賴和停跳等問題。

失眠屬于中醫(yī)學(xué)不寐、不得眠、目不瞑范疇，中醫(yī)認(rèn)為失眠是陰陽失衡，陽不入陰，陰陽失交所致。少陽為陰陽交合之樞紐，以三焦為通路，通達(dá)臟腑肌腠、燮理陰陽、調(diào)暢氣機(jī)，心肺得少陽滋養(yǎng)方能布散精微，脾胃得少陽滋養(yǎng)方能運(yùn)化水谷，腎與膀胱得少陽滋養(yǎng)方能氣化水液。子時(shí)為一日之中陰氣最盛、陽氣復(fù)生之時(shí)，是陰向陽轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，此時(shí)少陽陽氣初生，為嫩陽、弱陽，而現(xiàn)代人由于工作壓力大、生活節(jié)奏快，喜熬夜，情志失常，使初生之少陽被情志所郁，從而出現(xiàn)少陽樞機(jī)不利，導(dǎo)致陽不入陰，陰陽失交，而不寐。另外少陽又為氣機(jī)升降出入之樞，少陽樞機(jī)不利則其宣通上下、疏利肝膽與三焦氣機(jī)功能受制，致使膽火內(nèi)郁、肝氣郁滯、三焦失利，氣機(jī)氣化失司，而見痰濁內(nèi)生、痰火郁結(jié)于膽，進(jìn)而影響心神、肝魂，發(fā)為不寐。少陽為病，病處半表半里，既不在表又不在里，既不可汗之又不可吐下之，其位乃邪氣內(nèi)陷之門戶，若汗、吐下之，非但不能驅(qū)邪外出，反而會(huì)損及正氣，使邪氣內(nèi)陷。本研究治不寐從“治樞”入手，通過“樞轉(zhuǎn)少陽”，借助其樞轉(zhuǎn)斡旋陰陽之功能，以復(fù)人體之開闔，調(diào)人體之氣化，通人體之氣血，復(fù)陰陽二氣之協(xié)調(diào)。

疏肝安神湯是由和解少陽經(jīng)典名方柴胡加龍骨牡蠣湯化裁而成，方中柴胡為君藥，行肝經(jīng)逆結(jié)之氣，外疏而通達(dá)郁陽；黃芩清肝膽之熱，半夏散胸膈之滿，黨參補(bǔ)正氣之虛，三者共為臣藥，清泄郁熱、燥濕化痰、扶正祛邪，以助柴胡樞轉(zhuǎn)少陽；龍骨、牡蠣鎮(zhèn)靜安神、平肝潛陽，青礞石墜痰下氣，平肝鎮(zhèn)驚，茯神寧心安神、通利小便，共為佐藥；生姜和胃降逆、大棗益氣扶正、甘草調(diào)和諸藥，全方寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，共奏和解少陽、運(yùn)轉(zhuǎn)樞機(jī)、瀉熱化痰、扶正安神之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組NE、GABA 以及5-HT 均高于對(duì)照組，同時(shí)總睡眠時(shí)間、睡眠效率高于對(duì)照組，睡眠潛伏期時(shí)間及覺醒時(shí)間低于對(duì)照組，中醫(yī)證候評(píng)分及PSQI 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，表明疏肝安神湯能調(diào)節(jié)失眠患者神經(jīng)遞質(zhì)水平，有效提高患者睡眠時(shí)間及效率，緩解患者癥狀，效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。臨床實(shí)踐表明，疏肝安神湯在治療少陽樞機(jī)不利類失眠中能發(fā)揮良好的臨床療效[7]。現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡中皂苷成分及提取物能夠通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)，從而達(dá)到緩解焦慮、抑郁，助睡眠的作用[8]。黃芩中黃芩素成分可改善生物體內(nèi)的谷氨酸與GABA 的代謝平衡，增強(qiáng)GABA 的活性，并阻斷細(xì)胞色素氧化酶亞基在丘腦核上的表達(dá)，抑制谷氨酸的分泌，誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣增長，另外黃芩苷、漢黃芩素也可優(yōu)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，加快神經(jīng)前體細(xì)胞的分化作用，改善小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病[9-10]。茯神中多糖類、三萜類成分能顯著延長睡眠時(shí)間，抑制咖啡因所致的小鼠模型的過度興奮，從而具有顯著鎮(zhèn)靜安神的作用[11]。大棗中黃銅及糖苷類成分能夠延長戊巴比妥干預(yù)小鼠模型睡眠時(shí)間，改善小鼠睡眠狀態(tài)[12]。

綜上所述，基于“少陽為樞”理論運(yùn)用疏肝安神湯治療肝郁氣滯、痰熱內(nèi)擾型失眠效果顯著，能延長患者睡眠時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，緩解失眠癥狀，且安全性較好。