芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭陽虛水停證臨床研究

李丹花，張文瓊，張曉璐，李利霞

漯河市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 漯河 462000

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病的終末期階段，臨床上通過防止與延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)程，常用“新四聯(lián)”藥物治療，但對患者生存時(shí)間與全因病死率的改善仍不理想[1-2]。中醫(yī)認(rèn)為CHF 病因復(fù)雜，由多因素長期作用所致，病機(jī)多為虛實(shí)夾雜，以心陽、心氣虧虛為本，以瘀血、痰濕、水飲內(nèi)停為標(biāo)，治宜溫陽利水、活血通脈。芪藶強(qiáng)心膠囊在臨床上常用于治療CHF，可益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫。本研究在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上采用芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF 陽虛水停證，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]?；颊哂忻鞔_的器質(zhì)性心臟病病史；患者有活動(dòng)后有呼吸困難、頭昏心悸、神疲乏力、腎功能不全等癥狀；有肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音亢進(jìn)、頸靜脈充盈、肺底濕啰音等體征。輔助檢查：心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%，心臟結(jié)構(gòu)或功能異常；腦鈉肽（BNP）≥35 ng/L 和（或）氨基末端腦鈉肽前體（NTproBNP）≥125 ng/L；胸片提示肺水腫、肺瘀血等。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]制訂陽虛水停證辨證標(biāo)準(zhǔn)。心悸氣短，稍活動(dòng)便加重，夜間不能平臥，下肢出現(xiàn)浮腫，精神疲倦，周身無力，唇色青紫，惡寒自覺四肢發(fā)冷，咳痰質(zhì)稀色白，尿少，舌質(zhì)淡，舌色偏暗，苔白膩，脈位低沉、艱澀不暢。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；對試驗(yàn)藥物無過敏反應(yīng)；年齡18～85 歲；自愿參加，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)存在心源性休克、難以控制的惡性心律失常；有進(jìn)行性加重的不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗死；近期準(zhǔn)備實(shí)施或已實(shí)施心臟再同步化治療；依從性較差，無法完成整個(gè)試驗(yàn)；近期準(zhǔn)備內(nèi)行冠脈血運(yùn)重建治療。

1.5 一般資料選擇2018 年1 月—2021 年1 月漯河市第一人民醫(yī)院收治的96 例CHF 陽虛水停證患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、觀察組各48 例。治療期間無病例脫落。觀察組男27 例，女21 例；年齡47～82 歲，平均（67.42±13.27）歲；病程4～13 年，平均（8.51±3.92）年；紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級（NYHA 分級）：Ⅱ級18 例，Ⅲ級21 例，Ⅳ級9例。對照組男25 例，女23 例；年齡49～84 歲，平均（68.52±15.47）歲；病程4～15 年，平均（8.94±4.36）年；NYHA 分級：Ⅱ級18 例，Ⅲ級20 例，Ⅳ級10 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)漯河市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（漯醫(yī)倫理第2018-06 號）。

2 治療方法

2.1 對照組根據(jù)患者的病情選用利尿劑、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）及他汀類藥物等對癥處理。口服的常規(guī)藥物包括：螺內(nèi)酯片（多多藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23020272），20 mg/次，每天1 次；達(dá)格列凈片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20233761），10 mg/次，每天1 次，晨服；琥珀酸美托洛爾緩釋片（佛山德芮可制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213730），47.50 mg/次，每天1 次；呋塞米片（龍暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021902），20 mg/次，每天1 次；地高辛片（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020053），0.125 mg/次，每天1 次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051409），40 mg/次，每天1 次；沙庫巴曲纈沙坦鈉片[德全藥品（江蘇）股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20234347）]，初始劑量50 mg/次，每天2 次，后續(xù)根據(jù)患者病情進(jìn)展逐漸增加藥量，最大劑量＜400 mg/d。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040141）治療，1.2 g/次，每天3 次。

2 組均治療3 個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。采用文獻(xiàn)[5]中相關(guān)中醫(yī)癥狀量化表對2 組治療前后心悸、氣短、乏力、下肢水腫進(jìn)行評分，每個(gè)癥狀根據(jù)癥狀的無（0 分）、輕（2 分）、中（4 分）、重（6 分）計(jì)分，總共0～24 分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越重。③心功能指標(biāo)。采用心臟彩超對2 組治療前后心功能進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，超聲心動(dòng)圖參數(shù)包括LVEF、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、二尖瓣心室充盈早期血流速度峰值（E 峰）與晚期心室充盈收縮血流速度峰值（A 峰）比值（E/A）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。④生活質(zhì)量。采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（MLHFQ）[6]進(jìn)行評估，MLHFQ 量表由21 個(gè)問題組成，其中體力相關(guān)問題8 個(gè)，經(jīng)濟(jì)相關(guān)問題3 個(gè)，社會(huì)相關(guān)問題5 個(gè)，情緒相關(guān)問題5 個(gè)，每個(gè)問題根據(jù)無（0 分）、很輕微（1 分）、輕微（2 分）、稍明顯（3 分）、明顯（4 分）、很明顯（5 分）6 個(gè)不同選項(xiàng)計(jì)分，總分0～105 分，分?jǐn)?shù)越低生活質(zhì)量越好。⑤運(yùn)動(dòng)耐量。采用6 min 步行試驗(yàn)（6MWT）評估2 組治療前后運(yùn)動(dòng)耐量，具體操作如下：實(shí)驗(yàn)開始前，受試者于起始位置坐于椅上至少休息10 min，受試者無明顯不適下以自身盡可能快的速度于平直走廊行走6 min，計(jì)算受試者最終步行距離。⑥心力衰竭標(biāo)志物。于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者外周靜脈血，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2 組治療前后血清NT-proBNP、BNP 水平，試劑盒從武漢賽培生物科技有限公司購買。⑦不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布、方差齊性，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[5]結(jié)合NYHA 分級擬定。顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%，NYHA 分級改善≥2 級；有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%，1 級≤NYHA 分級改善＜2 級；無效：中醫(yī)證候積分減少＜30%，NYHA 分級提高＜1 級。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率93.75%，高于對照組70.83%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后心功能指標(biāo)水平比較見表2。治療前，2 組心功能指標(biāo)（LVEF、LVEDD、LVESD、E/A）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后LVEDD、LVESD 水平較治療前降低（P＜0.05），LVEF、E/A 水平較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后LVEDD、LVESD 水平低于對照組（P＜0.05），LVEF、E/A 水平高于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后心功能指標(biāo)水平比較（±s）

表2 2 組治療前后心功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

E/A 0.72±0.16 1.09±0.21①②0.69±0.17 0.94±0.19①組 別觀察組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)48 48 48 48 LVEF（%）41.13±4.87 51.61±5.50①②40.51±4.92 47.01±5.42①LVEDD（mm）64.09±6.27 48.11±5.29①②63.76±6.21 53.34±5.75①LVESD（mm）52.32±6.87 37.31±4.93①②51.73±6.55 44.29±5.09①

4.4 2 組治療前后MLHFQ 評分、中醫(yī)證候積分、6MWT 比較見表3。治療前，2 組MLHFQ 評分、中醫(yī)證候積分、6MWT 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后MLHFQ 評分、中醫(yī)證候積分較治療前降低（P＜0.05），6MWT 較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后中醫(yī)證候積分、MLHFQ 評分低于對照組（P＜0.05），6MWT 高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后MLHFQ 評分、中醫(yī)證候積分、6MWT 比較（±s）

表3 2 組治療前后MLHFQ 評分、中醫(yī)證候積分、6MWT 比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

時(shí) 間治療前治療后治療前治療后組 別觀察組對照組例數(shù)48 48 48 48 MLHFQ評分（分）47.65±2.94 24.65±2.63①②46.90±2.85 30.81±3.07①6MWT（m）283.31±45.48 411.72±53.83①②285.89±46.34 372.28±48.46①中醫(yī)證候積分（分）15.59±2.76 5.73±1.06①②15.91±2.50 8.91±1.25①

4.5 2 組治療前后NT-proBNP、BNP 水平比較見表4。2 組治療前血清NT-proBNP、BNP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后血清NT-proBNP、BNP 水平較治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后NT-proBNP、BNP 水平低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后NT-proBNP、BNP 水平比較（±s） ng/L

表4 2 組治療前后NT-proBNP、BNP 水平比較（±s） ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

BNP 662.55±23.68 138.96±19.46①②674.19±22.84 304.41±45.59①組 別觀察組對照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)48 48 48 48 NT-proBNP 2 497.82±577.39 894.24±197.37①②2 371.64±536.17 1 211.21±248.21①

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組出現(xiàn)惡心、頭暈各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.17%；觀察組出現(xiàn)頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率2.08%。2 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)后立即停藥，停藥后不良反應(yīng)消失。

5 討論

研究發(fā)現(xiàn)CHF 的病因與原發(fā)性、繼發(fā)性心肌病變及心臟壓力、心臟容量負(fù)荷過度等有關(guān)[7]。中醫(yī)認(rèn)為CHF 患者心氣不足，鼓動(dòng)無力而導(dǎo)致瘀血、痰飲、水濕內(nèi)停，病久累及心陰心陽，使心氣心陽匱乏、血瘀水停、絡(luò)息成積，治宜溫陽利水、活血通脈[8-9]。芪藶強(qiáng)心膠囊方中黃芪補(bǔ)中益氣、升舉中陽、利水消腫，附子上助心陽以通脈、下助腎陽以助化氣利水，共為君藥。丹參活血祛瘀而不傷正，人參大補(bǔ)元?dú)庖灾?，葶藶子定逆止喘、利水消腫，共為臣藥；香加皮入腎經(jīng)，利水消腫，紅花入心經(jīng)，活血通瘀，玉竹養(yǎng)心陰可防利水過甚而傷陰，且不滋膩戀邪，澤瀉入腎，善淡滲利水，陳皮條暢氣機(jī)，共為佐藥；桂枝為使藥，入心經(jīng)，溫通經(jīng)脈、助陽化氣。全方起益氣溫陽、活血利水的功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率、6MWT 高于對照組，MLHFQ 評分、中醫(yī)證候積分低于對照組，提示芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)西藥，能夠減輕CHF 相關(guān)癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力與生活質(zhì)量，改善預(yù)后。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)也證實(shí)了芪藶強(qiáng)心膠囊能顯著提高CHF 患者LVEF水平，降低血清NT-proBNP、BNP 水平，提高生活質(zhì)量[10]。

臨床上發(fā)現(xiàn)CHF 可造成心功能下降，導(dǎo)致心室重構(gòu)[11]。LVEF、LVESD、LVEDD 是臨床上常用來檢測患者心功能與心室重構(gòu)的指標(biāo)，是評價(jià)CHF 治療效果的重要依據(jù)[12]。本研究中觀察組治療后LVEF、E/A 水平高于對照組，LVEDD、LVESD 水平低于對照組，提示芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療能夠改善患者心功能。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過抑制心肌纖維化和細(xì)胞凋亡來改善心力衰竭大鼠的心室重構(gòu)，提高心臟功能[13]；芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制細(xì)胞凋亡和過度自噬介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的SD 大鼠的心肌損傷[14]。藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪的有效成分黃芪甲苷可通過調(diào)控Toll 樣受體4/核因子κB/過氧化物酶體增殖物激活受體α（TLR4/NF-κB/PPARα）信號通路來降低炎癥因子水平，改善心功能[15]。附子、丹參、人參可舒張心血管、保護(hù)心肌細(xì)胞；紅花可增加心肌血流量，促進(jìn)心臟功能恢復(fù)[16-19]。

BNP 為一種左室心肌細(xì)胞生成的激素，可促進(jìn)排鈉、排尿、舒張血管，當(dāng)機(jī)體存在心功能障礙時(shí)，BNP 水平升高[20]；NT-proBNP 由心室肌細(xì)胞合成，為心力衰竭生化標(biāo)記物，在血液中的含量比較穩(wěn)定，當(dāng)患者NYHA 分級越高則含量越高，對于預(yù)測、診斷心力衰竭及評估患者預(yù)后等具有一定診斷意義[21]。本研究中觀察組血清NT-proBNP、BNP 水平低于對照組，提示聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊能夠降低患者心力衰竭生物標(biāo)志物水平，改善患者心功能。藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪的有效成分槲皮素可通過調(diào)控蛋白激酶B1/一氧化氮合酶/基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Akt1-eNOS-MMP9）信號通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善患者病理狀態(tài)[22]。人參皂苷可擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)，具有強(qiáng)心、保護(hù)心肌的作用[18]。此外，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊治療陽虛水停證CHF 患者安全性較高。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療能夠改善陽虛水停證CHF 患者的心功能，提高生活質(zhì)量，療效確切，安全性良好。