六君子湯治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證臨床研究

王玉喜，姜宜惠

杭州市臨安區(qū)中醫(yī)院，浙江 杭州 131300

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的慢性氣道炎癥性疾病，若不給予有效治療方案，日久可引起肺源性心臟病、呼吸衰竭等。COPD 穩(wěn)定期的臨床治療目標(biāo)在于緩解患者的癥狀體征、改善運動耐量以及防止疾病進(jìn)展，干預(yù)措施包括生活方式干預(yù)、藥物、氧療、康復(fù)治療等，但仍無法達(dá)到理想控制效果[1]。中醫(yī)辨治COPD 穩(wěn)定期患者已獲得廣泛肯定，認(rèn)為臟腑氣血狀態(tài)在COPD 的發(fā)生、診療預(yù)后中尤為關(guān)鍵，而“肺為主氣之樞，脾為生氣之源”，脾胃為氣血生化之源，肺脾氣虛是COPD 穩(wěn)定期患者的重要病機之一[2]。六君子湯出自《醫(yī)學(xué)正傳》，具有益氣健脾、燥濕化痰的功效。Meta 分析顯示六君子湯是治療肺脾氣虛型COPD 穩(wěn)定期的有效方劑[3]。COPD 患者體內(nèi)普遍存在免疫失衡，細(xì)胞因子、趨化因子大量產(chǎn)生使機體免疫耐受遭到破壞，免疫效應(yīng)細(xì)胞激活；輔助性T 細(xì)胞17（Th17）是新近發(fā)現(xiàn)的一種CD4+淋巴細(xì)胞亞群，其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)發(fā)揮了重要作用，如Th17 細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-17（IL-17）等細(xì)胞因子介導(dǎo)自身免疫應(yīng)答，促進(jìn)病情進(jìn)展[4]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究證實了六君子湯可能通過抗炎、抗氧化、改善氣道重塑、改善肺部組織、減輕損傷等途徑對COPD 起到積極治療作用[5]。本研究觀察在常規(guī)干預(yù)措施的基礎(chǔ)上采取六君子湯治療COPD 穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（實踐版·2018）》[6]中COPD 穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%且可排除其他原因所致不完全可逆氣流受限者（必須）；存在慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、桶狀胸等癥狀體征（可有）；患者多數(shù)有吸煙史，或者有職業(yè)性或環(huán)境有害物質(zhì)接觸史，或者有害氣體接觸史，或者室內(nèi)有生物燃料使用史；可能存在家族聚集史。排除可以引起類似癥狀和氣流受限的其他疾?。喝缰夤芟?、支氣管擴(kuò)張、充血性心力衰竭等。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》[7]中肺脾氣虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見：①咳嗽或喘息、氣短，動則加重；②神疲、乏力或自汗，動則加重；③惡風(fēng)，易感冒；④納呆或食少；⑤胃脘脹滿或腹脹或便溏；⑥舌體胖大或有齒痕，舌苔薄白或白膩，脈沉細(xì)或沉緩或細(xì)弱。具備①②③中2 項+④⑤⑥中2 項，即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80 歲；COPD 分級屬Ⅱ～Ⅳ級；參與本次研究前1 個月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)治療或者參與其他臨床試驗；無脾、肝、腎等嚴(yán)重功能不全；患者均知情本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)屬COPD 急性發(fā)作；凝血功能障礙；對本組試驗所用藥物過敏；臨床資料不全；同時合并有支氣管哮喘、肺結(jié)核等肺系疾病。

1.5 一般資料選取2020 年12 月—2022 年4 月于杭州市臨安區(qū)中醫(yī)院住院的COPD 穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者60 例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組與六君子湯組各30 例。常規(guī)組男18 例，女12 例；年齡50～78 歲，平均（68.15±7.74）歲；平均COPD 病程（4.37±0.58）年；病情程度：肺功能Ⅱ級19 例，Ⅲ級9 例，Ⅳ級2 例。六君子湯組男16 例，女14 例；年齡49～77 歲，平均（67.98±7.73）歲；平均COPD 病程（4.44±0.59）年；病情程度：肺功能Ⅱ級15 例，Ⅲ級12 例，Ⅳ級3 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)杭州市臨安區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2 治療方法

2.1 常規(guī)組參考COPD 診療指南進(jìn)行常規(guī)干預(yù)措施[6]。布地奈德福美特羅粉吸入劑（瑞典阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20160447，規(guī)格：160 μg/4.5 μg/吸×60 吸），每天2 次，每次1～2 吸，經(jīng)口吸入；噻托溴銨粉吸入劑（德國勃林格殷格翰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140933，規(guī)格：18 μg×10 粒），每天1 次，每次1 吸，經(jīng)口吸入。

2.2 六君子湯組在常規(guī)組基礎(chǔ)上內(nèi)服六君子湯。處方：黨參20 g，茯苓15 g，（炒）白術(shù)30 g，半夏12 g，陳皮9 g，（炙）甘草6 g。每天1 劑，由杭州市臨安區(qū)中醫(yī)院中藥房煎藥室制備，水煎取汁300 mL，分2 袋，采用塑料真空包裝保存?zhèn)溆?，早晚各服? 袋。

2 組均治療12 周。期間囑病人避免受涼，戒煙，以及避免被動吸煙、吸入刺激性氣體等。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①肺功能。采取肺功能檢測儀測定治療前后全部病人的FEV1、FVC，計算FEV1/FVC。②中醫(yī)證候積分。治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]對2 組氣短、神疲乏力、惡風(fēng)、易感冒、納呆、胃脘脹滿或便溏癥狀嚴(yán)重程度按正常、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。③外周血Th17 含量。治療前后抽取2 組晨起空腹外周血3 mL，肝素鈉抗凝6 h，梯度離心，制備細(xì)胞懸液，流式細(xì)胞儀檢測CD3+CD8-IL17+為Th17 細(xì)胞。④血清IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）水平。治療前后抽取2 組清晨空腹靜脈血3 mL，3 000×g離心10 min，冷藏血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平。⑤臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]擬定。治愈：FEV1增加≥35%，中醫(yī)證候積分下降≥95%；顯效：25%≤FEV1增加＜35%，70%≤中醫(yī)證候積分下降＜95%；有效：15%≤FEV1增加＜25%，50%≤中醫(yī)證候積分下降＜70%；無效：FEV1測定值無改善或加重，中醫(yī)證候積分下降＜30%?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較見表1。治療前，2 組FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組FVC、FEV1、FEV1/FVC 均升高（P＜0.05），且六君子湯組高于常規(guī)組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較（x±s）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組氣短、神疲乏力、惡風(fēng)、易感冒、納呆、胃脘脹滿或便溏等中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），且六君子湯組均低于常規(guī)組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與常規(guī)組治療后比較，P＜0.05

胃脘脹滿或便溏2.11±0.27 1.51±0.12①2.14±0.22 1.23±0.16①②組 別常規(guī)組六君子湯組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30氣短2.09±0.27 1.45±0.13①2.04±0.22 1.13±0.16①②神疲乏力2.21±0.36 1.47±0.10①2.16±0.22 1.06±0.14①②惡風(fēng)2.29±0.24 1.63±0.19①2.31±0.27 1.41±0.13①②易感冒2.00±0.24 1.49±0.18①1.99±0.26 1.31±0.13①②納呆2.17±0.19 1.71±0.13①2.19±0.21 1.49±0.17①②

4.4 2 組臨床療效比較見表3。治療后，六君子湯組總有效率93.33%，高于常規(guī)組67.67%（P＜0.05）。

表3 2 組臨床療效比較例

4.5 2 組治療前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比較見表4。治療前，2 組外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量均下降（P＜0.05），且六君子湯組低于常規(guī)組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比較（±s）

表4 2 組治療前后外周血Th17 及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 含量比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與常規(guī)組治療后比較，P＜0.05

GM-CSF（pg/mL）231.37±25.09 74.73±8.92①230.98±25.04 47.37±6.21①②組 別常規(guī)組六君子湯組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 Th17（%）5.37±0.69 3.74±0.43①5.29±0.68 2.25±0.37①②IL-17（pg/mL）55.18±7.07 30.77±4.60①55.09±7.06 21.31±3.67①②TNF-α（ng/mL）90.47±10.91 43.77±5.61①89.95±10.85 37.44±5.22①②

5 討論

COPD 穩(wěn)定期歸屬于中醫(yī)學(xué)喘病、肺脹等范疇。為本虛標(biāo)實之證，病位在肺，但與脾、腎諸臟聯(lián)系密切，肺脾氣虛為常見證型之一[9]。COPD 穩(wěn)定期作為一種肺系痼疾，遷延不愈，可致肺虛，脾土為肺金之母，肺病日久，子耗母氣，引起肺脾氣虛[10]。如《石室秘錄》中記載：“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金，咳嗽自已?！敝委熞搜a肺健脾、降氣化痰。《醫(yī)學(xué)正傳》中首次記載了六君子湯，該方基于《太平惠民和劑局方》中的四君子湯，另加陳皮和半夏而成。六君子湯中黨參作為君藥，具有健脾益肺、補中益氣之效；白術(shù)和茯苓作為臣藥，可健脾利濕；同時在方中配以半夏以燥濕消痰。鑒于半夏有毒，故以生姜制之。生姜還能和胃止嘔，配合陳皮以理氣化痰，起到協(xié)助作用。甘草和大棗作為使藥，輔以和胃安中。該方能夠健脾益氣，化痰止咳。臨床經(jīng)常將此方用于治療咳喘，特別適用于脾虛痰阻證的治療。本研究結(jié)果顯示，治療后六君子湯組FEV1、FVC、FEV1/FVC 高于常規(guī)組，中醫(yī)證候積分低于常規(guī)組，總有效率高于常規(guī)組，表明六君子湯治療COPD 穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的效果確切。

COPD 是由多種炎癥細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，持續(xù)、慢性氣道炎癥損傷氣道功能，引起氣道重塑和氣流不可逆，破壞肺功能，降低運動耐力等[11]。Th17 主要功能是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其可合成、釋放促炎性細(xì)胞因子如IL-17、TNF-α、GMCSF 等，在COPD 病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[12]。COPD 穩(wěn)定期病人外周血Th17 細(xì)胞比例高于吸煙者和正常對照者，并與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，且伴隨氣流受限Th17 細(xì)胞含量亦有所增加[13]。在Th17 細(xì)胞合成分泌的炎性細(xì)胞因子中IL-17 具有招募中性粒細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子的作用，介導(dǎo)多種細(xì)胞分泌炎性因子，參與氣道炎癥反應(yīng)，在氣道慢性炎癥的發(fā)病機制中起著重要作用；同時IL-17 亦能促使氣道黏液腺分泌大量黏液，增加氣道的高反應(yīng)性，從而在氣道重塑的過程中發(fā)揮重要的作用[14]。TNF-α 對肺泡和小氣道平滑肌細(xì)胞的完整性有損壞作用，并可促進(jìn)支氣管重塑，從而對氣道氣流的穩(wěn)定性有負(fù)面影響[15]。GM-CSF 是一種炎癥反應(yīng)條件下由損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎癥因子，能維持單核-巨噬細(xì)胞的增殖、分化，其水平上調(diào)能有效評價機體的炎癥反應(yīng)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后六君子湯組外周血Th17 含量及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平低于常規(guī)組，表明六君子湯治療COPD 穩(wěn)定期患者可有效下調(diào)Th17 細(xì)胞含量及炎性細(xì)胞因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。

綜上，六君子湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)措施治療COPD 穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者的療效明顯，能有效下調(diào)外周血Th17 含量以及血清IL-17、TNF-α、GM-CSF 水平，抑制炎癥反應(yīng)，從本質(zhì)上緩解疾病進(jìn)程。