加減五苓散聯(lián)合他克莫司治療腎病綜合征臨床研究

李二敏，王立功，李輝

開封市中醫(yī)院腎病風濕科，河南 開封 475000

腎病綜合征是以大量蛋白尿、高度水腫等為主要臨床表現(xiàn)的腎功能異常性疾病，嚴重時可導(dǎo)致腎功能衰竭，威脅患者健康[1-2]。臨床上主要通過免疫抑制劑和激素類藥物治療腎病綜合征，其中他克莫司是一線免疫抑制劑，能夠阻止T 淋巴細胞增殖，抑制炎癥反應(yīng)，但長期應(yīng)用存在療效欠佳、復(fù)發(fā)率高等問題[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療不僅能提高臨床療效，還能減少各類繼發(fā)感染、敗血癥、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生[6-7]。中醫(yī)將腎病綜合征歸屬于虛勞、水腫范疇，主要病機為脾腎陽虛，腎失降濁，氣滯血瘀，腎脈痹阻，以溫脾補腎為治療原則。加減五苓散具有溫脾補腎、利濕行水的功效。本研究采用加減五苓散聯(lián)合他克莫司治療腎病綜合征，研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照《中西醫(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)》[8]中腎病綜合征診斷標準擬定。血漿白蛋白低于30 g/L，尿蛋白定量超過3.5 g/d，并經(jīng)實驗室及腎穿刺活檢等檢查確診。

1.2 辨證標準參照文獻[9]中脾腎陽虛證辨證標準擬定。主癥：面色 ?白，全身浮腫，腰膝酸軟，疼痛，泄瀉，畏寒肢冷；次癥：早泄，陽痿，遺精或月經(jīng)失調(diào)，精神不振；舌脈：舌胖嫩有齒痕、苔白，脈沉細無力或沉遲。

1.3 納入標準符合上述診斷、辨證標準；無嚴重精神障礙，可進行正常溝通；依從性良好，能夠完成本臨床研究；所有患者均對研究內(nèi)容知情，且簽署知情同意書。

1.4 排除標準腎功能衰竭或處于腎功能不全Ⅲ期、Ⅳ期；存在重要臟器以及造血系統(tǒng)嚴重障礙；哺乳期或者妊娠期婦女；對本研究所用藥物過敏。

1.5 一般資料選擇2021 年11 月—2022 年12 月開封市中醫(yī)院收治的120 例腎病綜合征患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組、治療組各60 例。對照組男41 例，女19 例；年齡43～56 歲，平均（49.05±4.10）歲；病程1～4 年，平均（2.15±0.50）年；體質(zhì)量52～68 kg，平均（60.10±6.65）kg；疾病類型：原發(fā)性47 例，繼發(fā)性13 例。治療組男43 例，女17 例；年齡44～53 歲，平均（48.85±4.05）歲；病程1～3 年，平均（2.10±0.45）年；體質(zhì)量53～67 kg，平均（59.85±6.75）kg；疾病類型：原發(fā)性49 例，繼發(fā)性11 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)開封市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（2021-01-018）。

2 治療方法

2 組給予低蛋白、低鹽等清淡飲食指導(dǎo)，囑咐患者飲食作息規(guī)律，且給予降壓、抗感染、保腎等基礎(chǔ)治療。

2.1 對照組口服他克莫司膠囊（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20084386，規(guī)格：0.5 mg）治療，初始劑量0.05 mg/（kg·d），最大劑量不超過6 mg/d，分別于早晚飯前服用，可根據(jù)患者他克莫司血藥濃度調(diào)整用藥量，4 周為1 個療程。

2.2 治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予加減五苓散治療。處方：芡實、茯苓、黃芪各30 g，豬苓、益母草、淫羊藿、車前子、金櫻子各15 g，澤瀉、桂枝、王不留行、炒白術(shù)、陳皮、木香各10 g。每天1 劑，水煎，取藥汁300 mL，分早晚2 次口服，4 周為1 個療程。

2 組均連續(xù)治療3 個療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。采用中醫(yī)癥狀量化表評估2 組治療前后腰膝酸軟、面色 白、全身浮腫、大便溏、夜尿多、口中黏膩等癥狀，分別按無癥狀、癥狀輕微、癥狀明顯、癥狀較重難以忍受程度計0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高癥狀越重[9]。②T 淋巴細胞亞群水平。采取清晨空腹靜脈血7 mL，通過流式細胞術(shù)測定2 組治療前后CD8+、CD4+水平，計算CD4+/CD8+。③血清因子水平。采集清晨空腹靜脈血3 mL，離心后取上清液，低溫保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2 組治療前后血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書步驟操作。④腎功能指標。使用MS-480全自動生化分析儀（寰熙醫(yī)療器械有限公司）檢測2 組治療前后血尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白定量、血肌酐（SCr）水平。⑤臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料均符合正態(tài)分布，且方差齊，采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準參考《實用內(nèi)科學(xué)》[10]中相關(guān)標準擬定。完全緩解：患者治療后水腫、蛋白尿等臨床癥狀消失，腎功能完全恢復(fù)正常；部分緩解：患者治療后水腫、蛋白尿等臨床癥狀顯著改善，腎功能接近正常狀態(tài)；有效：患者治療后水腫、蛋白尿等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，腎功能均有所改善；無效：患者治療后水腫、蛋白尿等臨床癥狀均未消失，或有加重的傾向?？傆行?（完全緩解+部分緩解+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，治療組總有效率91.67%，高于對照組75.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后T 淋巴細胞亞群水平比較見表2。2 組治療前CD8+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后CD8+水平較治療前降低（P＜0.05），CD4+水平及CD4+/CD8+升高（P＜0.05），且治療組治療后CD4+水平及CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后T 淋巴細胞亞群水平比較（±s）

表2 2 組治療前后T 淋巴細胞亞群水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

CD4＋/CD8＋0.73±0.28 1.67±0.21①②0.71±0.27 1.32±0.19①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)60 60 60 60 CD8＋（%）32.46±3.89 21.81±2.48①②33.08±3.78 24.56±3.25①CD4＋（%）23.54±3.19 36.47±3.39①②23.62±3.26 32.38±3.26①

4.4 2 組治療前后血清因子水平比較見表3。治療前，2 組血清BMP-7、CTGF、TGF-β1 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CTGF、TGF-β1 水平均較治療前降低（P＜0.05），BMP-7 水平升高（P＜0.05），且治療組治療后血清CTGF、TGF-β1 水平低于對照組（P＜0.05），BMP-7 水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清因子水平比較（±s）μg/L

表3 2 組治療前后血清因子水平比較（±s）μg/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

TGF-β1 9.22±1.71 7.45±1.32①②9.26±1.80 8.56±1.27①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)60 60 60 60 BMP-7 37.26±5.26 42.21±3.93①②37.31±5.12 40.47±4.23①CTGF 103.35±10.54 89.37±9.09①②102.36±10.28 96.24±9.18①

4.5 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、腎功能指標比較見表4。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、BUN、24 h 尿蛋白定量、SCr 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分、BUN、24 h 尿蛋白定量、SCr 水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后中醫(yī)證候積分、BUN、24 h尿蛋白定量、SCr 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、腎功能指標比較（±s）

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、腎功能指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

SCr（μmol/L）97.28±9.49 70.83±8.53①②98.36±9.81 76.29±7.96①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)60 60 60 60中醫(yī)證候積分（分）12.19±2.85 6.55±1.63①②12.08±2.97 7.22±1.52①BUN（mmol/L）9.75±1.12 5.24±1.21①②9.81±1.10 6.47±1.02①24 h 尿蛋白定量（g/24 h）3.57±0.48 1.24±0.32①②3.52±0.45 1.56±0.25①

5 討論

腎病綜合征是最普遍的腎臟疾病之一，以大量蛋白尿和全身性水腫為主要特征，有較高的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激、慢性炎癥和線粒體代謝異常被認為是造成腎病綜合征的主要原因，臨床上多采用免疫抑制和抗炎類藥物治療腎病綜合征，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、水電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)[11]。中醫(yī)認為，腎病綜合征病變部位主要在脾臟和腎臟，脾腎虧虛，則氣化運化異常，導(dǎo)致水濕內(nèi)停，引發(fā)水腫，治療以溫脾補腎為原則。本研究采用加減五苓散治療，方中澤瀉利水滲濕，為君藥。豬苓、茯苓淡滲利水，炒白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，桂枝溫陽化氣、利水消腫，共為臣藥；車前子化痰濕、泄腎濁，合王不留行、益母草活血化瘀、利水滲濕，黃芪補益肺脾之氣、利水消腫，淫羊藿補腎助陽、祛風除濕，金櫻子、芡實補腎固精、澀精止遺，以復(fù)脾腎之納藏，共為佐藥；木香、陳皮理氣和胃、健脾化痰，共為使藥。諸藥合用，共起補脾溫腎、利水滲濕、溫陽化氣的作用。本研究中治療組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，提示聯(lián)用加減五苓散能改善患者臨床癥狀，提高治療效果。

BMP-7 是一種腎營養(yǎng)因子，可避免腎小管上的足細胞損傷以及減緩腎皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制腎纖維化進程，對腎臟起保護作用；CTGF、TGF-β1 為促纖維化炎癥因子，可抑制BMP-7 表達，促進腎纖維化進程[12]。本研究中治療組BMP-7 水平高于對照組，CTGF、TGF-β1 水平低于對照組，提示加減五苓散能抑制患者的腎纖維化進程。藥理研究發(fā)現(xiàn)五苓散可能通過緩解或逆轉(zhuǎn)腎臟組織腎小管上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的發(fā)生與細胞外基質(zhì)沉積，抑制腎臟組織中TGF-β1/Smad 通路來抗腎間質(zhì)纖維化[13]。茯苓中含有的茯苓酸A 能夠促進纖維細胞失活，抑制腎纖維化進程，進而對腎臟起保護作用[14]。CD4+是輔助性T 淋巴細胞，對機體免疫反應(yīng)啟動調(diào)控起重要作用；CD8+是抑制性T 淋巴細胞，能夠降低機體免疫能力。本研究中，治療組CD4+水平及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示聯(lián)用加減五苓散能夠提高機體免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)茯苓、豬苓有抗菌、抗炎作用，能夠增強機體免疫力；黃芪中的黃芪多糖和黃芪皂苷能提高機體的免疫功能[15-17]。

綜上所述，加減五苓散聯(lián)合他克莫司治療腎病綜合征療效顯著，能提高患者免疫力，改善腎功能。