研制癌癥疫苗的亞裔女科學(xué)家

美國(guó)有線電視新聞網(wǎng)網(wǎng)站2月20日刊登凱蒂·亨特撰寫(xiě)的文章《癌癥治療領(lǐng)域下一個(gè)重大事件背后的醫(yī)生》，介紹美國(guó)波士頓丹娜法伯癌癥研究院的腫瘤學(xué)家凱瑟琳·吳在治療癌癥方面的努力和貢獻(xiàn)。全文編譯如下：

找到治愈癌癥的方法是許多有抱負(fù)醫(yī)生的動(dòng)力，接近這個(gè)目標(biāo)的人少之又少，美國(guó)波士頓丹娜法伯癌癥研究院的腫瘤學(xué)家凱瑟琳·吳（音）就是其中之一。二年級(jí)時(shí)，一位老師問(wèn)她和她的同學(xué)們長(zhǎng)大后想做什么，從那時(shí)起，她就把目光投向抗擊癌癥了。

她說(shuō)：“那時(shí)有很多關(guān)于抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)的報(bào)道。我想我畫(huà)了一幅有白云、可能還有彩虹的畫(huà)，畫(huà)了一幅（我）治愈癌癥或類似病癥的畫(huà)。”

童年的涂鴉具有預(yù)見(jiàn)性。吳的研究為針對(duì)個(gè)體腫瘤基因組成打造的癌癥疫苗的研發(fā)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)早期試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)于一些難以治療的癌癥，如黑色素瘤和胰腺癌，這種策略看起來(lái)前景越來(lái)越光明，最終可能廣泛適用于各種癌癥治療。負(fù)責(zé)評(píng)選諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)和物理學(xué)獎(jiǎng)得主的瑞典皇家科學(xué)院上周授予凱瑟琳·吳舍貝里獎(jiǎng)，以表彰她對(duì)癌癥研究的“決定性貢獻(xiàn)”。

激活免疫系統(tǒng)力量

瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、頒獎(jiǎng)委員會(huì)秘書(shū)烏爾班·倫達(dá)爾說(shuō)，癌癥治療“多年來(lái)取得了進(jìn)展，但對(duì)種類繁多的癌癥來(lái)說(shuō)，仍有很多未滿足的醫(yī)療（需求）”。

最常見(jiàn)的癌癥治療方法——放射治療和化療，就像大錘一樣打擊所有細(xì)胞，經(jīng)常損害健康組織。自20世紀(jì)50年代以來(lái)，癌癥研究人員一直在尋找一種方法，讓人體的免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤細(xì)胞。免疫系統(tǒng)自然會(huì)試圖對(duì)抗癌癥，但不如癌癥聰明。

直到2011年左右，一類名為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物問(wèn)世，這一領(lǐng)域才取得了重大進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。這項(xiàng)工作為本庶佑和詹姆斯·艾利森贏得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這些藥物已經(jīng)幫助一些原本只剩幾個(gè)月生命的癌癥患者活了幾十年，但并不是對(duì)所有癌癥患者都有效，研究人員還在繼續(xù)尋找增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥能力的方法。

吳在當(dāng)實(shí)習(xí)醫(yī)生期間目睹了骨髓移植，并看到了它們是如何重新啟動(dòng)血液和免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥的，此后她對(duì)免疫系統(tǒng)的力量產(chǎn)生了濃厚的興趣。她說(shuō)：“我的學(xué)術(shù)經(jīng)歷給我?guī)?lái)了很大的影響，讓我對(duì)免疫學(xué)的力量非常感興趣。在那里我看到那些因?yàn)槊庖叻磻?yīng)的調(diào)動(dòng)而得到治愈的白血病患者。”

吳的研究重點(diǎn)是癌癥腫瘤細(xì)胞中的小突變。隨著腫瘤生長(zhǎng)而發(fā)生的這些突變會(huì)產(chǎn)生與健康細(xì)胞略有不同的蛋白質(zhì)。改變后的蛋白質(zhì)會(huì)產(chǎn)生一種叫作腫瘤新抗原的物質(zhì)，這種物質(zhì)可以被免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)物，因此容易受到攻擊。

倫達(dá)爾說(shuō)，在數(shù)千種潛在的候選新抗原中，吳利用了“杰出的實(shí)驗(yàn)室工作”來(lái)識(shí)別細(xì)胞表面的新抗原，使它們成為疫苗的潛在靶點(diǎn)。

“一項(xiàng)了不起的發(fā)現(xiàn)”

癌癥疫苗的想法已經(jīng)存在幾十年。廣泛使用的HPV疫苗針對(duì)的是能增加患宮頸癌等癌癥風(fēng)險(xiǎn)的病毒。然而在許多情況下，癌癥疫苗的效果并未達(dá)到預(yù)期——很大程度上是因?yàn)闆](méi)有找到正確的靶點(diǎn)。

卡羅琳醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授漢斯-古斯塔夫·永格倫在瑞典皇家科學(xué)院發(fā)布的一段視頻中說(shuō)：“識(shí)別新特異性腫瘤抗原的能力已經(jīng)發(fā)展成為癌癥研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，因?yàn)樗峁┝酥圃炷[瘤特異性癌癥疫苗的可能性。這是一項(xiàng)了不起的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

通過(guò)對(duì)健康細(xì)胞和癌細(xì)胞的DNA進(jìn)行測(cè)序，吳和她的團(tuán)隊(duì)確定了一名癌癥患者獨(dú)特的腫瘤新抗原。這些獨(dú)特新抗原的合成副本可以用作個(gè)性化疫苗來(lái)激活免疫系統(tǒng)，以瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞。吳和她的團(tuán)隊(duì)想在晚期黑色素瘤患者身上試驗(yàn)這項(xiàng)技術(shù)。

吳說(shuō)，每名參與試驗(yàn)的患者都能獲得個(gè)性化疫苗的想法最初很難讓負(fù)責(zé)監(jiān)管臨床試驗(yàn)的美國(guó)食品和藥物管理局的所有相關(guān)人員都接受。通常情況下，食品和藥物管理局會(huì)要求疫苗首先在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

吳和她的團(tuán)隊(duì)提出了他們的理由：“我們的論點(diǎn)是，‘這是個(gè)性化的，無(wú)論我們?cè)趧?dòng)物身上做什么，都無(wú)法真正與人類相匹配——所以為什么還要走那條路呢？”

獲得批準(zhǔn)后，該團(tuán)隊(duì)就給6名晚期黑色素瘤患者接種了7針針對(duì)特定患者的新抗原疫苗。這一突破性成果發(fā)表在英國(guó)《自然》周刊上。對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)，這種治療使得免疫系統(tǒng)的細(xì)胞被激活并將瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞。倫達(dá)爾說(shuō)，上述成果，以及同年由mRNA疫苗公司德國(guó)百歐恩泰公司主導(dǎo)的另一篇論文，提供了疫苗可以瞄準(zhǔn)個(gè)人特定腫瘤的“原理證明”。

吳的團(tuán)隊(duì)2021年在患者接種疫苗4年后發(fā)表的追蹤結(jié)果顯示，免疫反應(yīng)有效地控制了癌細(xì)胞。

吳說(shuō)：“我很感謝所有參加我們?cè)囼?yàn)的患者，因?yàn)樗麄兪恰e極的合作伙伴。接受治療已經(jīng)夠難的了，但還要接受效果未知的治療，并且能夠愿意完成我們做這類研究所需的所有額外事情。會(huì)做更多檢查，抽更多血，做更多活檢。”

從那時(shí)起，吳的團(tuán)隊(duì)、其他醫(yī)學(xué)研究小組和一些制藥公司進(jìn)一步發(fā)展了這一研究領(lǐng)域，治療胰腺癌和肺癌以及黑色素瘤的疫苗試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

懸而未決的問(wèn)題

所有正在進(jìn)行的試驗(yàn)都是小規(guī)模的，通常涉及少數(shù)患有晚期疾病、對(duì)安全風(fēng)險(xiǎn)容忍度很高的患者。為證明這些類型的癌癥疫苗有效，更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)很有必要。

倫達(dá)爾說(shuō)：“我的意思是，由于顯而易見(jiàn)的原因，這些數(shù)字很小。數(shù)據(jù)看起來(lái)令人鼓舞，但當(dāng)然，現(xiàn)在還處于早期階段?！?/p>

科學(xué)家們也在尋找最有效的方法來(lái)制作疫苗。吳的團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)使用了由肽類或蛋白質(zhì)鏈制成的疫苗。吳說(shuō)：“我相信通往羅馬的路很多。我認(rèn)為有許多不同的傳遞方式，但每種傳遞方式都可以通過(guò)不同的方式得到優(yōu)化。我們必須在如何使這種交付方式發(fā)揮最佳效果方面進(jìn)行投入。”

癌癥疫苗在腫瘤學(xué)家所稱的快速突變的“熱腫瘤”中顯示出了最光明的前景，例如吳最初關(guān)注的黑色素瘤。目前尚不清楚它們是否對(duì)乳腺癌等惰性更強(qiáng)的“冷腫瘤”有效。

倫達(dá)爾說(shuō)：“如果腫瘤中會(huì)自發(fā)地發(fā)生更多的突變，這就會(huì)更容易，因?yàn)槟阍谥圃煲呙鐣r(shí)有更好的一系列潛在小分子可供選擇?！?/p>

吳說(shuō)，另一項(xiàng)挑戰(zhàn)是如何以更具成本效益和時(shí)效性的方式制造這些疫苗，使它們能夠惠及大量癌癥患者。目前，制造個(gè)性化疫苗需要幾周到幾個(gè)月的時(shí)間，成本在數(shù)十萬(wàn)美元。一個(gè)可能的方向是研發(fā)針對(duì)同類癌癥患者共有的新抗原的疫苗，這增加了“現(xiàn)成”疫苗的希望，許多人可以使用這種疫苗，而無(wú)需漫長(zhǎng)的個(gè)性化過(guò)程。

另一個(gè)問(wèn)題是，疫苗是否與其他治療方法結(jié)合使用效果最好？去年年底公布的一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，美國(guó)默克公司和德國(guó)莫德納公司研發(fā)的一種疫苗與一種名為可瑞達(dá)（一種基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物）的免疫療法一同用于晚期黑色素瘤患者，成功使患者復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)低于單獨(dú)使用該藥物的患者。

目前還不清楚疫苗在治療周期的哪個(gè)階段最有用——治療早期癌癥，幫助晚期患者，還是避免人們患癌。大多數(shù)正在進(jìn)行的試驗(yàn)涉及晚期癌癥患者或緩解期患者，但吳認(rèn)為疫苗可能對(duì)早期患者更有效。

盡管有很多未知因素，但對(duì)于一些參與這些早期癌癥疫苗試驗(yàn)的人來(lái)說(shuō)，結(jié)果已經(jīng)改變了他們的生活。芭芭拉·布里格姆去年參與了百歐恩泰公司的胰腺癌個(gè)性化疫苗試驗(yàn)，她說(shuō)：“我非常感激我能獲準(zhǔn)接種。”她得以看到她最大的孫子從大學(xué)畢業(yè)——她曾以為自己活不到這一刻。她說(shuō)：“這個(gè)機(jī)會(huì)和時(shí)機(jī)太完美了。它幫助了我，我希望它能幫助其他人。”

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