地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征的療效以及與TP53基因突變的相關(guān)性

張娜 周婕 徐鋒 鄒文婷 程麗華 傅媛媛

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組克隆性疾病,其特征為骨髓細(xì)胞過度凋亡、血細(xì)胞減少、血細(xì)胞及前體細(xì)胞質(zhì)異常、克隆性染色體異常以及不同程度向白血病轉(zhuǎn)化的傾向[1]。腫瘤抑癌基因的超甲基化在MDS中很常見,可能在其發(fā)病中起關(guān)鍵作用。因此,目前MDS所有亞型以及中高危、不適合做造血干細(xì)胞移植病人的首選治療方案仍然是應(yīng)用去甲基化藥物阿扎胞苷或地西他濱。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中對于地西他濱治療MDS的推薦劑量為20 mg/m2×5 d、10 mg/m2×10 d,總劑量均為100 mg/m2[2]。我國Li等[3]的一項回顧性研究證實,給予地西他濱15 mg/m2×5 d,總劑量為75 mg/m2,其療效與總劑量為100 mg/m2的效果相同,且無相關(guān)死亡風(fēng)險。另一項前瞻性非對照研究證實,給予MDS病人地西他濱20 mg/m2×10 d,總劑量為200 mg/m2,表達(dá)突變型TP53的病人對地西他濱的反應(yīng)比表達(dá)野生型的病人好,并且可以獲得暫時的細(xì)胞遺傳學(xué)的清除[4]。國內(nèi)也有文獻(xiàn)報道了超小劑量地西他濱(10 mg/d×6 d)治療中危MDS較對癥支持治療病人獲得了更多的完全緩解(CR)及較小的不良反應(yīng),地西他濱7 mg/m2×10 d治療老年MDS獲得了較好的完全CR[5],但是該項研究缺乏對照,非前瞻性,沒有較強(qiáng)的證據(jù)證明超小劑量優(yōu)于小劑量或正常劑量。雖然目前文獻(xiàn)均傾向于超小劑量及降低劑量治療MDS,但國內(nèi)并沒有得出一個統(tǒng)一的劑量,也沒有針對不同年齡、MDS亞型以及基因突變情況進(jìn)行的個體化治療。NCCN指南推薦的地西他濱劑量在臨床應(yīng)用到亞洲病人后不良反應(yīng)較大,且由于老年病人一般情況差、合并癥較多,更加限制了該劑量地西他濱的使用。因此,國內(nèi)很多研究機(jī)構(gòu)都在探索適合中國老年病人的地西他濱的劑量。研究證實,TET2、TP53突變會影響MDS對去甲基化藥物的反應(yīng)[6-7]。因此,本研究旨在評估地西他濱20 mg/d×5 d或10 mg/d×10 d方案的療效、不良反應(yīng)以及TP53基因突變對療效的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本試驗為非隨機(jī)對照試驗,所有病人按照入院先后及適應(yīng)證入組,納入德陽市人民醫(yī)院2020年4月至2022年5月收治的MDS病人52例,其中男33例,女19例,年齡60～79歲,平均(68.42±0.30)歲;根據(jù)校正的國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS-R)低危4例,IPSS-R中危7例,IPSS-R高危19例,IPSS-R極高危22例;TP53突變型18例,TP53野生型31例,TP53未做3例。所有受試者均簽署知情同意書,該研究由德陽市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號LWH-0P-006-A05-V1.0)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合NCCN2020關(guān)于MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥60歲;(3)國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)評分≥0.5分且適合地西他濱治療;(4)無器官功能受損,肌酐≤2 mg/dL,膽紅素≤2 mg/dL;(5)體力狀況評分(PS)≤2分;(6)有自購地西他濱足量治療的經(jīng)濟(jì)承受能力;(7)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)前期接受過其他治療,如免疫抑制劑、化療、其他去甲基化藥物、促造血藥物等;(2)合并重癥感染的病人。

1.2 研究方法 根據(jù)病人年齡、分期、有無合并癥等分為A、B組。A組28例,接受地西他濱20 mg/d治療,靜脈滴入,連用5 d,每28 d為1個周期;B組24例,接受地西他濱10 mg/d治療,靜脈滴入,連用10 d,每28 d為1個周期。所有病人沒有疾病進(jìn)展(PD)則連續(xù)應(yīng)用至少6個周期,如果期間并發(fā)4級血細(xì)胞減少或合并重癥感染,則需要推遲地西他濱的用藥時間。用藥期間給予促造血生長因子、預(yù)防性抗生素、成分血等支持治療。治療期間每周進(jìn)行2次血常規(guī)評估,每2個周期化療結(jié)束后進(jìn)行1次骨髓穿刺。抽取骨髓液外送金域檢驗機(jī)構(gòu),采用二代測序(NGS)的方法檢測TP53基因突變狀態(tài)。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組病人臨床特征比較 (n,%)

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效:每周期結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、每2個治療周期結(jié)束后評估骨髓(包括形態(tài)學(xué)、活檢、TP53基因檢測)。療效評價參考IWG2006標(biāo)準(zhǔn)[8],包括CR、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(mCR)、血液學(xué)改善(HI)、穩(wěn)定(SD)、PD、完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)等。治療總有效率=(CR+PR+mCR+HI)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 30 d內(nèi)不良反應(yīng):參考CTC3.0評價標(biāo)準(zhǔn)[9],包含血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 A組治療總有效率為39.3%,B組為37.5%,2組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.197,P=0.995),見表2。

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組3～4級中性粒細(xì)胞減少、3～4級血小板減少、3～4級貧血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組感染、肝臟受損、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

2.3TP53突變與治療效果的相關(guān)性TP53突變組治療總有效率為83.3%,TP53野生型組總有效率為12.9%,2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 TP53突變與野生組治療效果比較(n,%)

3 討論

MDS是一種異質(zhì)性克隆性髓系腫瘤,腫瘤抑癌基因的高甲基化是腫瘤發(fā)病的重要機(jī)制之一。地西他濱是甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,可以減少DNA的甲基化,促使腫瘤抑癌基因的再表達(dá),從而抑制腫瘤的生長,是一種有效的針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的低強(qiáng)度藥物[10]。MDS的治療是根據(jù)IPSS或IPSS-R分層來選擇的,除此以外,病人的年齡、有無合并癥、PS評分等也影響方案的選擇。地西他濱屬于低強(qiáng)度治療,對于高危MDS病人,地西他濱治療出現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果,且不良反應(yīng)較低。

本研究納入52例病人,2組地西他濱總量均為100 mg,且結(jié)果顯示2組治療總有效率、血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),進(jìn)一步比較TP53突變對治療的影響,結(jié)果顯示TP53突變型組對地西他濱治療反應(yīng)敏感性高于TP53野生型組。有研究表明,降低劑量、增加頻次的地西他濱治療不僅可以降低細(xì)胞毒作用,也增加殺滅惡性克隆的機(jī)會,增加因TP53基因突變導(dǎo)致的對化療的不敏感性。Saunthararajah等[11]進(jìn)一步驗證低劑量地西他濱可以在減少細(xì)胞毒作用的前提下發(fā)揮去甲基化作用。本研究在減少地西他濱劑量的基礎(chǔ)上,2組有效率分別達(dá)到39.3%和37.5%,仍有治療作用。

目前NCCN指南建議老年高危急性髓系白血病病人以及小于60歲病人若伴有TP53等高?；蛲蛔冋呤走x維奈妥克聯(lián)合去甲基化藥物如阿扎胞苷或地西他濱藥物治療,未來對于高危MDS不適合行異基因造血干細(xì)胞移植的病人也同樣可以在去甲基化治療的基礎(chǔ)上加用B淋巴細(xì)胞瘤-2(BCL-2)抑制劑、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼,低危MDS可用血小板生成素類似物、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)家族配體捕獲藥物、端粒酶抑制劑等[12-13]。