心臟瓣膜鈣化對(duì)老年冠心病病人預(yù)后的影響

查志敏 劉歡 王向明 李秋爽 郭妍

心臟瓣膜鈣化(cardiac valve calcification,CVC)是指以主動(dòng)脈瓣及二尖瓣為主的心臟瓣膜的慢性退行性變。主動(dòng)脈瓣較二尖瓣承受的壓力更大,因而發(fā)病率更高。瓣周組織發(fā)生纖維化和鈣質(zhì)沉積,使原本柔軟的瓣葉變形且硬度增加,導(dǎo)致瓣膜結(jié)構(gòu)和功能異常[1]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,CVC是一種良性病變,通常不會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)或者引起癥狀。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),CVC與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2-3]。盡管如此,與CVC相關(guān)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制并不完全明確。

有研究證實(shí),CVC無(wú)論是在組織病理學(xué)方面,還是在危險(xiǎn)因素上,與動(dòng)脈粥樣硬化都有著相似之處。這可以解釋為微鈣化參與了粥樣斑塊形成,并且可能破壞易破裂區(qū)域的穩(wěn)定性。不僅如此,在血管壁中,彈性層的鈣化也是導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬的一個(gè)重要因素[4]。Otto等[3]的研究發(fā)現(xiàn),即使調(diào)整了冠狀動(dòng)脈鈣化的因素,心血管死亡率的增加仍與CVC相關(guān)。類似的,在臨床實(shí)踐中,可以看到一些冠心病病人即使在高齡期也沒(méi)有表現(xiàn)出CVC,反之,部分CVC病人也未共存動(dòng)脈硬化。這表明心血管系統(tǒng)的共鈣化并不是使CVC相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的唯一解釋。CVC是隨冠心病的發(fā)生隨機(jī)出現(xiàn),還是因特定的機(jī)制引起,目前尚不清楚。本研究就老年冠心病病人CVC的相關(guān)危險(xiǎn)因素以及對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行探討,以期為預(yù)防和延緩CVC的發(fā)生、改善老年冠心病病人的預(yù)后提供依據(jù),也為尋找治療CVC的藥物靶點(diǎn)提供思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013—2016年在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心血管科住院的140例老年冠心病病人,其中男108例,女32例,年齡60～98歲,平均(78.58±11.88)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)經(jīng)冠脈造影或冠脈 CT 血管成像(computed tomography angiography,CTA)證實(shí),左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈及其主要分支中至少有1支管腔狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有風(fēng)濕性心臟瓣膜病或其他先天性心臟瓣膜疾病;(2)既往存在腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全[轉(zhuǎn)氨酶≥3倍正常值上限,腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL/min]、甲狀腺功能異常者;(3)存在左室功能不全,左心室射血分?jǐn)?shù)<50%。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào):2022-SR-185)。研究對(duì)象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集:收集病人的臨床資料,如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、既往病史(包括糖尿病史和高血壓史)、吸煙史及服藥情況。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):病人隔夜禁食8 h以上,留取空腹靜脈血行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè),包括血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、血脂、血電解質(zhì)、糖化血紅蛋白、凝血功能、甲狀腺功能、心肌損傷標(biāo)志物、B型鈉尿肽前體、1,25羥維生素D3[1,25(OH)D3]等指標(biāo)。

1.2.3 心臟超聲的評(píng)估:選用飛利浦 EPIQ7C 多普勒彩色超聲儀(探頭型號(hào)X5-1、S5-1,探頭頻率1.0～5.0 MHz)進(jìn)行超聲檢查,記錄左房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter,LAD)、左室舒張期內(nèi)徑、左室收縮期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)、心臟瓣膜的鈣化情況。CVC定義為心臟瓣葉或瓣環(huán)存在至少1個(gè)>1 mm的強(qiáng)回聲區(qū)。

1.2.4 頸部血管超聲的評(píng)估:病人取仰臥位,設(shè)置探頭頻率為10～12 MHz,采用飛利浦 EPIQ7C多普勒彩色超聲儀,于縱切面和橫切面掃查頸總動(dòng)脈及膨大處。主要測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)以及頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生情況。

1.2.5 冠脈狹窄程度評(píng)定:采用Gensini評(píng)分進(jìn)行評(píng)定。首先依據(jù)病人冠脈狹窄情況計(jì)分:管腔狹窄≤25%計(jì)1分,26%～50%計(jì)2分,51%～75%計(jì)4 分,76%～90%計(jì)8 分,91%～99%計(jì)16 分,100%計(jì)32分。然后根據(jù)不同冠脈節(jié)段分配系數(shù):左主干為5.0,左前降支近段為2.5,左回旋支近段為2.5,左前降支中段為1.5,第2對(duì)角支為0.5,后側(cè)支為0.5,其他冠脈節(jié)段為1.0。再將管腔狹窄程度得分乘以對(duì)應(yīng)的節(jié)段評(píng)分系數(shù),各病變冠脈節(jié)段積分相加即為該病人的Gensini評(píng)分。

1.2.6 隨訪:采用電話詢問(wèn)及查詢本院就診記錄的方式進(jìn)行隨訪,出現(xiàn)主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebral events,MACCE)或隨訪滿5年視為隨訪結(jié)束,研究截止時(shí)間為2021年12月。MACCE包括:短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征、冠脈再次血運(yùn)重建、因心衰再次入院治療以及全因死亡。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 共納入140例老年冠心病病人,其中CVC病人58例,與無(wú)CVC組相比,CVC組病人年齡更大,血紅蛋白、血小板、BMI、白蛋白、TC、LDL-C及eGFR較低,尿素氮、肌酐水平較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 CVC組和無(wú)CVC組病人的臨床基本資料

2.2 心臟超聲分析 與無(wú)CVC組相比,CVC組左室收縮末內(nèi)徑較大,左室射血分?jǐn)?shù)、左室短軸縮短率更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 CVC組和無(wú)CVC組病人心臟彩超參數(shù)比較[M(Q1,Q3)]

2.3 頸部血管超聲分析 CVC組檢出頸動(dòng)脈斑塊54例(98.2%),檢出率明顯高于無(wú)CVC組(P<0.01),2組CIMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 CVC組和無(wú)CVC組病人頸動(dòng)脈斑塊檢出率、CIMT比較

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸分析 CVC組發(fā)生MACCE 23例(39.7%),其中14例(24.1%)死亡,7例(12%)發(fā)生不良心血管事件,2例(3.4%)發(fā)生不良腦血管事件。無(wú)CVC組發(fā)生MACCE 10例(12.2%),其中5例(6.1%)死亡,3例(3.7%)發(fā)生不良心血管事件,2例(2.4%)發(fā)生不良腦血管事件。2組MACCE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.219,P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析顯示,CVC組 1 年無(wú)MACCE生存率為90.0%,無(wú)CVC組為97.4%;CVC組 3年無(wú)MACCE生存率為66.9%,無(wú)CVC組為86.6%,2組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組無(wú)全因死亡生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,CVC組預(yù)后更差,見(jiàn)圖1。

圖1 老年冠心病病人無(wú)MACCE以及無(wú)全因死亡的 Kaplan-Meier 生存分析

2.5 危險(xiǎn)因素分析 使用 Cox 模型探討MACCE的影響因素,首先進(jìn)行單因素分析,將單因素 Cox 分析中P<0.15的自變量年齡、CVC、白蛋白、TC、尿素氮、LAD納入多因素分析,結(jié)果顯示尿素氮、TC、LAD、CVC是老年冠心病病人發(fā)生 MACCE 的相關(guān)影響因素(P<0.05)。CVC組發(fā)生 MACCE 的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)CVC組的2.350倍。同樣,對(duì)全因死亡進(jìn)行多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示尿素氮、TC、LAD的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在(P<0.05),而CVC不是老年冠心病病人全因死亡的影響因素。見(jiàn)表4。

表4 老年冠心病病人發(fā)生MACCE和全因死亡的多因素 Cox 回歸模型

3 討論

隨著我國(guó)老齡化人口比例的增加,退行性瓣膜病的發(fā)病率不斷升高[5]。既往研究顯示,在不同的疾病中,衰老、糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟疾病、鈣磷代謝等與不同類型或重疊的心血管系統(tǒng)鈣化相關(guān)[6]。本研究中,我們納入了明確診斷的老年冠心病病人,發(fā)現(xiàn)有無(wú)合并瓣膜鈣化與是否存在糖尿病、高血壓、吸煙史以及鈣磷代謝并沒(méi)有表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。這也說(shuō)明了老年人群發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與發(fā)生瓣膜鈣化的危險(xiǎn)因素存在著重疊性。或者說(shuō),老年人的CVC是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在心臟的表現(xiàn)形式。這一點(diǎn)也得到了其他研究的肯定[7]。

有意思的是,有學(xué)者對(duì)這一假設(shè)提出了質(zhì)疑,因?yàn)樵S多瓣膜鈣化病人沒(méi)有共存的血管疾病,反之,很多患有冠狀動(dòng)脈疾病的病人并無(wú)瓣膜鈣化[8]。而且,盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CVC與臨床心血管事件有關(guān),但相對(duì)于公認(rèn)的危險(xiǎn)標(biāo)記物來(lái)說(shuō),CVC的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未顯示出優(yōu)勢(shì)[9]。這也說(shuō)明,CVC可能存在單獨(dú)的發(fā)病機(jī)制,并不是傳統(tǒng)觀念認(rèn)為的CVC是一個(gè)衰退性的改變。這種差異以及二者之間相關(guān)性的機(jī)制目前還不清楚,需進(jìn)一步研究明確。

在本研究中,CVC組和無(wú)CVC組冠脈狹窄程度相似,病史相似,但CVC組年齡更大,TC、LDL-C更低,腎功能更差,心功能也更差。血脂代謝異常一直被認(rèn)為是 CVC 的重要危險(xiǎn)因素之一,尤其是TC及相關(guān)脂蛋白。除了脂質(zhì)本身在瓣膜內(nèi)皮沉積引起直接損害之外,還會(huì)激活局部炎癥反應(yīng),啟動(dòng)鈣化相關(guān)信號(hào)通路。但在本研究中,我們對(duì)血脂譜進(jìn)行了分析,CVC組TC、LDL-C偏低,而TG、HDL-C和脂蛋白(a)都沒(méi)有顯示出差異。我們考慮這與本研究的所有老年冠心病的病人都在進(jìn)行降脂藥物的治療(他汀類藥物或聯(lián)合依折麥布)有關(guān),2組病人的血脂會(huì)受到藥物本身以及服藥醫(yī)從性的影響,CVC組表現(xiàn)出的低TC、低LDL-C趨勢(shì)可能存在偶然性。在已進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的冠心病人群中,血脂譜對(duì)于CVC發(fā)展的作用可能會(huì)弱化。既往也有研究表明,接受他汀類藥物治療的病人進(jìn)一步降低LDL-C,并不改變斑塊的鈣含量[10]。另外,治療鈣化性主動(dòng)脈病的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,他汀類藥物不能減緩主動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展[11-12]。也有研究發(fā)現(xiàn),CVC的存在與更差的血流動(dòng)力學(xué)和功能狀態(tài)相關(guān),這與背景心血管疾病,特別是與冠心病無(wú)關(guān)[13]。在本研究中,除了冠脈狹窄程度,CVC組也表現(xiàn)出更差的心臟功能,潛在解釋可能是CVC的瓣膜血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。與正常瓣膜病人相比,瓣膜心臟病病人可能由于壓力或容量超負(fù)荷而改變了心功能和血流動(dòng)力學(xué)。

在既往的研究中,各種人群均能發(fā)現(xiàn)CVC是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,如心肌梗死或缺血性卒中等[14-15]。對(duì)本研究人群進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn),CVC組發(fā)生MACCE事件的比例更高,全因死亡率也更高。CVC組 3年無(wú)MACCE生存率為66.9%,而無(wú)CVC組達(dá)到86.6%。多因素Cox回歸分析提示CVC是MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但不是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們認(rèn)為,比起TC、尿素氮、LAD,對(duì)于老年冠心病病人的全因死亡,CVC的影響作用是弱的。Saran等[16]的研究也表明,CVC沒(méi)有增加死亡率,但會(huì)使預(yù)后惡化。

綜上所述,在傳統(tǒng)的臨床工作中,CVC多是被忽略的存在,但會(huì)以這樣或那樣的方式使?jié)撛诘募膊〖捌渲委煆?fù)雜化。長(zhǎng)久以來(lái),外科對(duì)CVC的重視程度遠(yuǎn)超過(guò)內(nèi)科,因?yàn)镃VC在涉及心臟瓣膜手術(shù)時(shí)增加了手術(shù)方案的復(fù)雜性和困難[17]。相比之下,內(nèi)科并沒(méi)有相應(yīng)的有針對(duì)性的治療措施。盡管目前對(duì) CVC 的發(fā)病機(jī)制已有大量研究,但是具體機(jī)制的了解仍有限,明確CVC的發(fā)病機(jī)制、尋找可能的治療靶點(diǎn)任重而道遠(yuǎn)。