王宏坤教授運用經(jīng)方處理唑來膦酸不良反應的經(jīng)驗

任博文 杜旭召 史棟梁 郭中華 鄧素玲

【摘 要】 骨質(zhì)疏松癥已成為中老年常見的骨骼代謝性疾病，其發(fā)病率較高，而關注度和治療率較低，唑來膦酸是抗骨質(zhì)疏松藥理活性最強的藥物，在臨床上應用較廣泛，但存在的不良反應較多，包括流感樣反應、消化道反應、低血鈣表現(xiàn)、腎功能損傷、心律失常等，且多數(shù)反應偏急促和峻猛。結(jié)合王宏坤教授的經(jīng)驗，總結(jié)通過中醫(yī)辨證應用經(jīng)方處理諸類不良反應，以期彌補中醫(yī)藥干預臨床上應用唑來膦酸注射液所發(fā)生不良反應的缺失，為中醫(yī)藥治療諸類不良反應提供新的思路。

【關鍵詞】 骨質(zhì)疏松；唑來膦酸；不良反應；經(jīng)方；經(jīng)驗；王宏坤

王宏坤教授是全國老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承第二批指導老師，河南省中醫(yī)藥青苗人才培養(yǎng)項目指導老師，河南中醫(yī)事業(yè)終身成就獎獲得者。致力于中醫(yī)骨傷科臨床一線工作近六十年，擅長運用“四診”“八綱”辨證治療中醫(yī)骨傷類疾病。

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）作為一種全身性代謝性疾?。?］，發(fā)病率較高，是中老年最常見的骨骼疾?。?］。其危害較重，尤其是髖關節(jié)骨折，致殘率和致死率達42%［3］。故OP的防治尤其重要，目前治療本病的藥物種類較多，其中唑來膦酸（ZOL）是抗OP藥理活性最強的藥物，且療效顯著，臨床應用廣泛［4］。但ZOL應用時不良反應發(fā)生率也較高，其中多數(shù)不良反應呈急性發(fā)作，表現(xiàn)迅猛，對于患者來說望而生畏，降低了治療OP有效率。

王宏坤教授對OP治療經(jīng)驗豐富，認為不僅要治療OP，也要兼顧其藥物的不良反應，還要重視患者的基礎疾病。目前臨床上處理ZOL的不良反應多存在滯后性，而且一些處理方法與治療相悖，如針對流感樣反應的處理，一般選用非甾體抗炎藥或激素類藥物等［5］，均存在胃腸道、心血管及肝腎功能的危害。王宏坤教授針對ZOL應用時發(fā)生不良反應的特點，將其歸納為幾類，主要有流感樣反應、消化道反應、低血鈣表現(xiàn)、腎功能損傷、心律失常等；通過不同癥狀的辨識，運用四診八綱辨證，采用經(jīng)方防治，效果顯著，且相對安全。現(xiàn)將王宏坤教授運用經(jīng)方處理ZOL引起的急性不良反應的經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 常見不良反應

1.1 流感樣反應 流感樣反應是ZOL應用后最常見的反應，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、乏力、四肢肌肉酸痛、關節(jié)痛等［6］，發(fā)生率最高，REID等［7］報道約為37.8%，DICUONZO等［8］認為，可能是由于ZOL抑制法尼基焦磷酸合成酶，致香葉基焦磷酸（IPP）和二甲基丙烯焦磷酸酯（DMPP）堆積，刺激T細胞活化、增殖，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6），介導和激發(fā)炎癥反應而引起的［9］。

從中醫(yī)學角度分析，其癥狀屬于熱證，但多數(shù)患者并沒有明顯的汗出表現(xiàn)，脈象雖洪，但熱退后明顯轉(zhuǎn)化成弱脈，又有乏力表現(xiàn)，故其所表現(xiàn)的熱證并非真實熱，亦非傷寒在表的熱證，不能辛涼之劑解之?！秱摗吩唬骸皞呷?，發(fā)熱微惡寒，支節(jié)煩疼，微嘔，心下支結(jié)，外證未去者，柴胡桂枝湯主之?！逼涿枋龅陌Y狀與ZOL引起的不良反應類似，盡管前者是藥物引起的急性炎性反應，后者是傷寒未見，入少陽經(jīng)而引起的，但王宏坤教授從癥狀入手，結(jié)合虛實表里辨證，對于此類流感樣反應的急性處理多運用柴胡桂枝湯加減。此方取小柴胡湯、桂枝湯各半量，為少陽、太陽表里雙解之輕劑。桂枝湯調(diào)和營衛(wèi)，解肌辛散，以治太陽之表，小柴胡和解少陽，宣暢樞機，以治半表半里。應用時柴胡劑量偏大，一般20～25 g，突顯其解肌作用［10］，盡快緩解四肢肌肉酸困疼痛；同時加入葛根解肌退熱，黃芩疏散外熱，共助柴胡解肌散邪，宣瀉內(nèi)熱之功。桂枝、白芍調(diào)和營衛(wèi)，半夏、生姜降逆和胃，人參、大棗扶助正氣。共用疏通氣機，熱邪以出，肌痛得解，脾胃不傷，為祛邪而不傷正之劑。而對于一些素體脾胃虛弱的患者，或可加入白術、神曲，既有護胃扶正之效，又有解表熱之功。臨床中應用可明顯減少流感樣反應的痛苦，縮短其反應的時間。

1.2 消化道反應 相對于口服的雙膦酸鹽類藥物，靜脈應用的ZOL消化道反應發(fā)生率較低，但仍存在，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食等。西醫(yī)學多應用止吐、通便、止瀉、保護胃黏膜類藥物對癥處理，一般急性胃腸道反應會有緩解，但部分患者遺留有胃腸道的不適癥狀，尤其對于既往存在消化系統(tǒng)疾病的人群，此類癥狀或比較明顯，或遷延時間較長。其原因可能是一過性的急性炎性反應對消化系統(tǒng)的刺激，導致胃腸功能失常，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”。

王宏坤教授認為，出現(xiàn)這一系列胃腸道癥狀主要是胃腸道功能失司所致，故恢復脾胃的生理功能尤其重要。脾主運化升清，胃主通降，脾胃互用，氣機調(diào)暢，則生命運動正常，故恢復脾胃功能，當理脾胃氣機；同時“土旺則四時不受邪”，所以通補兼顧調(diào)理脾胃之性［11］。王宏坤教授多選用半夏厚樸湯處理諸癥，厚樸、半夏下氣除滿，茯苓、生姜健脾補虛，蘇葉寬中行氣，同時半夏與生姜配伍，取小半夏湯之意，為嘔家之要方。全方以通為主，以補為輔，又順脾胃功能行通之法，共達行氣散結(jié)，降逆化痰、和胃止嘔之效。臨證使用時，便秘者加麻仁，腹痛、腹瀉者加肉豆蔻、白芍，納呆者加神曲。

1.3 低鈣血癥 低鈣血癥的發(fā)生一般在ZOL應用10 d內(nèi)，多數(shù)無明顯反應，可通過實驗室檢查發(fā)

現(xiàn)［12］。這一反應可能與ZOL的作用機制密切相關，當骨轉(zhuǎn)化快速地起效，使鈣在骨質(zhì)中沉淀，引起血鈣減低［13］?？紤]到這一因素，臨床上建議患者在應用前完善血鈣、血磷及羥基維生素D的檢查，并積極足量補充鈣劑及維生素D。王宏坤教授應用ZOL治療OP時尤其重視血鈣的水平，OP患者本身多存在鈣的攝入或吸收不足，故在應用ZOL時更容易出現(xiàn)低血鈣現(xiàn)象。低鈣血癥主要表現(xiàn)為小腿抽筋、四肢抽搐，甚至昏迷；對于抽搐、四肢攣急等嚴重表現(xiàn)，及時合理、充足的補充鈣劑一般會緩解，但仍有部分患者的小腿抽筋無法完全緩解，且是最常見的臨床表現(xiàn)。王宏坤教授多選用《傷寒論》中芍藥甘草湯加減治療，其方主治拘攣急迫之癥，“腳攣急”通過芍藥甘草湯以復其陰，使腳攣急者得以復伸［14］。低血鈣反應引起的小腿抽筋表現(xiàn)正與“腳攣急”不謀而合。方中芍藥酸收苦泄，和營斂陰，“肝主筋”，所以芍藥的養(yǎng)血柔肝即為柔筋止痛，大劑量應用時可緩解筋脈的拘急、痙攣。甘草和中緩急，補養(yǎng)氣血，與芍藥配伍有酸甘化陰、調(diào)和肝脾、柔筋止痛的作用，治血不榮筋之拘攣抽搐、筋骨疼痛諸癥。在芍藥和甘草的基礎上，一般加補血養(yǎng)血之品，以當歸、雞血藤最常用，有補血養(yǎng)血活血之效，增加養(yǎng)血柔筋的功效，又使補而不滯；再加鎮(zhèn)靜平肝之藥，如煅龍骨、煅牡蠣，以緩解抽搐痙攣等癥狀，同時此類藥物主要成分為鈣鹽［15］，可有效緩解低血鈣的病因；最后加入引經(jīng)通脈之藥，如川牛膝、通草，引藥下行，通而不痹。

1.4 腎功能損傷 ZOL的應用對患者腎功能有嚴格的要求，肌酐清除率 > 35 mL·min-1是其必要條件，由于約39%的ZOL不經(jīng)過體內(nèi)代謝以原型在24 h內(nèi)經(jīng)腎臟排出，故需要良好的腎臟代謝基礎。一般很少患者會出現(xiàn)腎功能損傷的表現(xiàn)，且需要實驗室檢查才能發(fā)現(xiàn)，以肌酐水平升高為主［12］，但對于存在慢性腎病或潛在腎功能損傷的患者，尤需重視；LAN等［16］研究表明，ZOL的腎損傷可能因谷胱甘肽生物合成和三羧酸循環(huán)紊亂引起產(chǎn)氧過度、氧化應激及細胞炎癥所致。

王宏坤教授結(jié)合“下焦如瀆”的生理功能，應用豬苓湯治療腎功能損傷的患者。腎屬下焦，當以疏通［17］，ZOL應用時更需要腎良好的疏通功能?！秱s病論》曰：“脈浮發(fā)熱，渴欲飲水，小便不利者，豬苓湯主之?！睆堉倬岸嘤么朔街委熇锾摕岷喜⑺畬嵧ｏ嬜C，其治則完美體現(xiàn)了腎的疏通?！秱摋l辨》闡述，豬苓、茯苓從陽而淡滲，阿膠、滑石滑澤以滋潤，澤瀉咸寒走腎以行水。水行則熱泄，恰當?shù)鼐徑饬薢OL應用后出現(xiàn)的發(fā)熱；滋潤則渴除，藥物應用時發(fā)熱所引起的津傷，通而不瀉過，補而不臃甚?，F(xiàn)代藥理研究表明，豬苓湯有明顯修復腎小管上皮細胞損傷、促進再生、減少腎損傷、保護腎功能的作用［18］。

1.5 心律失常 ZOL引起心律失常的發(fā)生存在爭議，莊華烽等［19］研究認為，使用ZOL對于早期心律失常的發(fā)生沒有明顯的影響。但有報告指出使用ZOL后有心律失常事件，如房顫的發(fā)生［20］。臨床上觀察發(fā)現(xiàn)，應用ZOL后出現(xiàn)心律失常的患者多數(shù)存在基礎的心血管疾病，且主要表現(xiàn)為心動過速，甚至出現(xiàn)房顫，這可能與ZOL應用后出現(xiàn)急性炎癥反應有關，體溫升高、全身疼痛增加了心肌耗氧量，從而引起心臟的應激反應［9］，一般以休息、吸氧或?qū)ΠY治療處理。

王宏坤教授從《傷寒論》“傷寒，脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之”中受啟發(fā)，結(jié)合其證因傷寒汗、吐、下或失血后，或雜病陰血不足，陽氣不振所致。而ZOL急性炎癥反應后的津液虧損、精神不振正是陰血不足，血脈失養(yǎng)，陽氣不振，溫養(yǎng)不能的表現(xiàn)。故可應用炙甘草湯滋心陰，養(yǎng)心血，益心氣，溫心陽，以復脈定悸［21］。方中以麻仁、阿膠、麥冬、地黃之甘，潤經(jīng)益血，復脈通心也；以人參、甘草、大棗之甘，補不足之氣；桂枝、生姜之辛，益正氣。王宏坤教授經(jīng)驗性再加少量甘松、葛根，兩藥性辛甘，有輕揚升發(fā)之功，兼顧理氣，可協(xié)調(diào)炙甘草湯的甘補之膩。同時甘松有較強的抗心律失常、保護心肌細胞及抗氧化的作用［22］。葛根可改善心腦血管疾病，有效改善心臟收縮舒張功能，減輕心肌損傷，降低缺血的發(fā)生率［23］，更加穩(wěn)定心率。

2 病案舉例

患者，女，63歲，2022年9月6日初診。以腰脊背部疼痛2年，伴雙下肢抽筋2個月為主訴。癥見：神志清，精神一般，脊背部疼痛，腰膝酸軟，活動受限，行走緩慢，雙下肢抽筋，伴全身乏力，胃脘部時有隱痛，納差，眠一般，二便可。舌淡紅，苔薄白，脈細弱。既往史：2019年因乳腺癌在外院行手術切除。有慢性胃炎病史，間斷性藥物控制。無過敏史。體格檢查：腰背部廣泛壓痛，叩擊痛明顯，輕微后凸畸形，四肢無明顯神經(jīng)癥狀，生理反射存在，病理征未引出，雙下肢肌力Ⅴ級。骨密度測定：腰椎T值-3.5，骨密度0.66 g·cm-2。實驗室檢查：肌酐38 μmol·L-1（肌酐清除率86 mL·min-1），血鈣2.21 mmol·L-1，血磷1.03 mmol·L-1，25-羥

基維生素D 15.2 ng·mL-1，Ⅰ型前膠原氨基末端肽（PⅠNP）46.21 ng·mL-1，血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）0.57 ng·mL-1。西醫(yī)診斷：重度骨質(zhì)疏松。中醫(yī)診斷：骨痿（肝腎虧虛證）。

治療：碳酸鈣D3片600 mg，每日1次，口服；阿法骨化醇片0.5 μg，每日1次，口服。ZOL注射液5 mg，靜脈滴注（靜脈滴注時間不能少于30 min），生理鹽水注射液500 mL，靜脈滴注（水化）。并囑患者ZOL注射液應用后3 d內(nèi)飲水量每日 > 1500 mL。應用ZOL注射液當天17：00，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.4 ℃，肌肉稍有酸困疼痛、頭痛，囑其多飲水，同時啟動我院中藥急煎制度，給予柴胡桂枝湯加減，具體方藥：柴胡24 g、黃芩10 g、葛根20 g、清半夏12 g、黨參10 g、炙甘草10 g、桂枝15 g、白芍15 g、焦神曲10 g、白術20 g、生姜10 g、大棗10 g。水煎400 mL。2 h后患者體溫38.6 ℃，肌肉酸困疼痛、頭痛、關節(jié)痛加重，伴寒戰(zhàn)、乏力，精神差，給予上述中藥湯劑400 mL，22：30時，復測體溫37.3 ℃，汗出，肌肉酸困疼痛、關節(jié)疼痛較前緩解，頭痛仍不適，入眠。第2天晨起時體溫37.0 ℃，無明顯汗出，肌肉稍酸困疼痛、關節(jié)稍疼痛，頭痛較前緩解。繼續(xù)服用上方2 d，第2天下午體溫36.4 ℃，肌肉、關節(jié)、頭部疼痛基本消失，且3 d內(nèi)未再出現(xiàn)急性炎癥反應。

按語：此案例為骨痿，屬于OP，ZOL注射液作為一種行之有效藥物，首次應用后出現(xiàn)流感樣反應幾率較大，且患者本身存在消化系統(tǒng)疾病，體型消瘦，胃腸道功能較弱，其氣虛，邪易湊，導致表現(xiàn)急促、駿猛，ZOL注射液應用7 h左右出現(xiàn)流感樣反應，經(jīng)王宏坤教授指導，給予柴胡桂枝湯加減應用，其方重用柴胡，調(diào)和少陽、解肌退熱，緩解四肢關節(jié)、肌肉酸困疼痛，疏通熱邪外達；葛根解肌退熱，黃芩疏散外熱，助柴胡解肌散邪，宣瀉內(nèi)熱之功；桂枝、白芍調(diào)和營衛(wèi)，半夏、神曲、生姜和脾胃，黨參、白術、大棗扶助正氣，甘草調(diào)和諸藥。此方強調(diào)整體觀念，即兼顧流感樣反應，又有小半夏湯之義，防治胃腸道反應引起的惡心不適，再加白術、神曲，健脾和胃，“見肝之病、知肝傳脾、當先實脾”，更好地減少胃腸道等問題。其安全性高、療效顯著，退熱且護脾胃之氣，縮短急性流感樣反應的時間，減少其退熱后乏力、納差、精神差等癥狀的發(fā)生。尤其針對老年多病患者，減輕了非甾體抗炎藥應用時對胃腸道的不良刺激。其實，在臨床上也不乏用此方加減預防性用藥，以緩解其急性炎癥反應的發(fā)生。

3 小結(jié)及展望

ZOL作為臨床上防治OP的常用藥物，效果確切，臨床應用中出現(xiàn)的不良反應比率較高，程度較重，而且主要針對的是老年人群，需更加重視；ZOL應用時不良反應的機制尚待研究，西醫(yī)以對癥治療為主，或因其發(fā)生較急迫，中醫(yī)藥處理的方式比較少見。結(jié)合王宏坤教授經(jīng)驗，也依賴于我院中藥急煎制度的有效執(zhí)行，滿足中醫(yī)藥急癥處理的客觀條件，使中醫(yī)藥對急癥的處理并不局限，且安全性及療效肯定。同時，王宏坤教授認為，可以結(jié)合患者基礎疾病、用藥經(jīng)歷及體質(zhì)等綜合分析、辨證，應用合理的中藥方劑對ZOL的不良反應進行預見性的干預，亦可有效避免減輕諸類不良反應，達到未病先防的目的。

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收稿日期：2023-09-10；修回日期：2023-10-26