腭裂患者異常語音感知中樞神經(jīng)響應(yīng)的初步研究

白 云,劉紹偉,朱孟賢,汪彬昺,李 盛,孟黎平,施星輝,陳 霏,姜成惠,江宏兵

腭裂語音清晰度不佳,可出現(xiàn)高鼻音、鼻漏氣和口腔發(fā)音壓力不足等[1]。約有70%～90%的腭裂患者在完成初期腭裂修復(fù)術(shù)后,仍存在不同程度的言語障礙,嚴(yán)重影響其言語交流、社會(huì)參與和生活質(zhì)量[2]。根據(jù)形成機(jī)制不同,腭裂語音可分為兩大類:被動(dòng)型腭裂語音(passive cleft palate speech,PCPS)和主動(dòng)型腭裂語音(active cleft palate speech,ACPS)。PCPS是由腭部裂隙直接引起,以高鼻音和鼻漏氣為主要特征。ACPS又稱代償性發(fā)音,通常認(rèn)為是患者代償腭部裂隙,采用裂隙以下部位(如喉、聲門等非構(gòu)音器官發(fā)音)或口腔后部形成的錯(cuò)誤發(fā)音方式,包括聲門停頓音、側(cè)腭化發(fā)音等[3]。ACPS在治療過程中,需要先去除代償性發(fā)音,再建立正確的構(gòu)音方式,康復(fù)治療周期長難度大[4]。因此,探索腭裂言語障礙的防治策略,不斷提升診治療效,一直備受關(guān)注。

功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是一種神經(jīng)影像學(xué)方法,它基于血液中的血氧水平變化,利用磁共振成像技術(shù)測量腦區(qū)在靜息狀態(tài)下或不同任務(wù)下的腦部代謝活動(dòng)變化。通過檢測血氧水平變化,fMRI可以提供關(guān)于特定腦區(qū)在不同情境下的活動(dòng)水平信息,從而揭示大腦的功能性連接和區(qū)域活動(dòng)。這一技術(shù)也越來越多被應(yīng)用于腭裂言語障礙患者,以期尋找相關(guān)功能障礙的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),唇腭裂患者存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變,尤其是在聽覺和言語中樞[5-9]?；隗w素形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry,VBM)發(fā)現(xiàn),腭裂患者的腦結(jié)構(gòu)發(fā)育模式與對(duì)照組不同,表現(xiàn)為左側(cè)舌回、顳下皮層的發(fā)育遲緩[10]。研究發(fā)現(xiàn),唇腭裂患兒可能采用不同于同齡兒童的神經(jīng)通路來進(jìn)行言語處理[11]。非綜合征唇腭裂患者在執(zhí)行閱讀任務(wù)時(shí)亦呈現(xiàn)為一種特定的分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[12]。腭裂言語障礙可能與多個(gè)言語相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小,以及腦區(qū)皮質(zhì)厚度降低有關(guān)[13]。陳仁吉團(tuán)隊(duì)基于MRI結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),言語康復(fù)訓(xùn)練后的腭裂患者在言語、聽覺和發(fā)音規(guī)劃等腦區(qū)出現(xiàn)了皮質(zhì)可塑性[14]。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)研究發(fā)現(xiàn),言語康復(fù)后的腭裂患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接模式接近對(duì)照組[15],且大腦激活模式與對(duì)照組相似[16]。

然而,這些研究主要關(guān)注大腦結(jié)構(gòu)異常、靜息狀態(tài)的腦功能異常,未能對(duì)腭裂語音形成的神經(jīng)機(jī)制作出有效解釋。言語感知是言語發(fā)育和產(chǎn)生的基礎(chǔ)。本研究采用任務(wù)態(tài)fMRI,從言語感知角度出發(fā),尋找異常語音感知在腭裂語音形成中的作用。這將為探索腭裂語音產(chǎn)出異常神經(jīng)機(jī)制的研究提供基礎(chǔ),亦可為其他言語障礙神經(jīng)機(jī)制的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2022-413),所有研究對(duì)象均簽署知情同意書,志愿者給予誤時(shí)報(bào)酬。所有入組受試者均由臨床醫(yī)師進(jìn)行體格檢查和語音評(píng)估,排除MRI掃描禁忌證。MRI掃描統(tǒng)一由一名資深專業(yè)技術(shù)人員完成。

腭裂組:選取2022年1月至2023年3月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院語言康復(fù)門診就診的16例腭裂言語障礙患者,其中男性11例,女性5例,年齡為(25.31±6.75)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①有腭部結(jié)構(gòu)性缺損病史(包括已完成或未接受手術(shù)患者);②未進(jìn)行言語訓(xùn)練或言語訓(xùn)練未完成;③外周聽力正?；蜉p度聽力損失(雙耳純音測聽氣導(dǎo)平均聽閾≤35 dB);④視力正?；虺C正正常;⑤右利手;⑥以中文為母語,以普通話為主要交流語言;⑦無先天性綜合征;⑧無精神或神經(jīng)功能障礙史;⑨韋氏成人智力量表中文第三版得分>80分。排除標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)音正常;②聽力或視力障礙;③智力異常;④有幽閉恐懼癥史或磁共振成像禁忌證等。腭裂患者組詳細(xì)信息見表1。

表1 腭裂患者組詳細(xì)信息表Tab.1 Detailed information of participants in the cleft palate group

正常組:2022年1月至2023年3月面向社會(huì)招募志愿者共20名,其中男性13名,女性7名,年齡為(23.10±2.62)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①無腭部結(jié)構(gòu)性缺損病史;②外周聽力正?；蜉p度聽力損失(雙耳純音測聽氣導(dǎo)平均聽閾≤35 dB);③視力正?；虺C正正常;④右利手;⑤以中文為母語,以普通話為主要交流語言;⑥無先天性綜合征;⑦無精神或神經(jīng)功能障礙史;⑧韋氏成人智力量表中文第三版得分大于80分。排除標(biāo)準(zhǔn):①言語障礙;②聽力或視力障礙;③智力異常;④有幽閉恐懼癥史或磁共振成像禁忌證等。

1.2 語音聽覺刺激程序的制作

從課題組腭裂語音數(shù)據(jù)庫中提取2例語音樣本,腭裂語音數(shù)據(jù)庫的診斷標(biāo)簽由唇腭裂治療團(tuán)隊(duì)兩名言語治療師共同評(píng)估確定。1例為以高鼻音為主要特征的語音樣本,來自48月齡的男性腭裂患兒;1例為以聲門停頓音為主要特征的語音樣本,來自37月齡的男性腭裂患兒。兩位腭裂患兒均已完成一期手術(shù),其他語音特征不明顯。同時(shí)采集1例48月齡男性非腭裂正常發(fā)育兒童的語音樣本。所有語料均為適齡的日常口語。從每個(gè)樣本提取32個(gè)短語,合計(jì)共96個(gè)語音刺激。所有語音樣本均經(jīng)過低通濾波(3.8 kHz)處理。再使用聲學(xué)分析軟件Praat@6.1.09對(duì)響度和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行均衡化處理。語音刺激由 E-prime@3.0軟件呈現(xiàn)。該軟件裝載在與核磁共振成像界面兼容的腦功能視聽覺刺激系統(tǒng)(Mead SA-9927)上。

語音刺激通過與計(jì)算機(jī)相連的磁共振成像兼容耳機(jī)播放給研究對(duì)象。語音刺激強(qiáng)度設(shè)定為75 dB,并在整個(gè)過程中保持恒定。在掃描過程中,語音刺激任務(wù)的提示符(+字)通過投影儀投射到核磁共振成像設(shè)備開孔后面的屏幕上。研究對(duì)象通過安裝在頭部線圈上的反光鏡即可看到提示。在聽到語音刺激后,研究對(duì)象需要通過按鍵反應(yīng)進(jìn)行反饋,是否能夠理解,“2”代表能聽明白,“3”代表不能聽明白,“4”代表不確定。實(shí)驗(yàn)開始前,研究對(duì)象需進(jìn)行任務(wù)練習(xí),以熟悉實(shí)驗(yàn)程序。

實(shí)驗(yàn)采用了組塊設(shè)計(jì)(圖1),以隨機(jī)順序呈現(xiàn)3個(gè)組塊的語音刺激(腭裂聲門停頓音、腭裂高鼻音、正常語音)。在每個(gè)組塊中包含32個(gè)語音刺激,以每5 s一個(gè)的頻率呈現(xiàn),每個(gè)語音刺激的呈現(xiàn)時(shí)間為2 s,反應(yīng)時(shí)間為3 s。研究對(duì)象需被動(dòng)地聽耳機(jī)中的短語,并判斷是否能夠理解。研究對(duì)象的行為反應(yīng)由E-prime@3.0軟件同步記錄。

圖1 語音刺激范式圖Fig.1 Diagram of the speech stimulation paradigm

1.3 fMRI數(shù)據(jù)采集與分析

掃描任務(wù)于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院放射科核磁共振室進(jìn)行。掃描使用3.0T磁共振成像掃描儀(GE@Signa architect)進(jìn)行。研究對(duì)象取仰臥位,頭部和外線圈之間的空間用海綿墊填滿,以減少頭部移動(dòng)。首先采用梯度回波序列獲取高分辨率的T1解剖圖像,用于預(yù)處理時(shí)的配準(zhǔn)。排除有腦部結(jié)構(gòu)異常的研究對(duì)象。掃描參數(shù):重復(fù)時(shí)間為9.4 ms,回波時(shí)間為4.6 ms,翻轉(zhuǎn)角度10°,矩陣大小為240×240,連續(xù)掃描180層,層厚為1 mm。再采用梯度回波序列掃描功能像,參數(shù)如下:重復(fù)時(shí)間為2 000 ms,回波時(shí)間為30 ms,視野為224 mm×224 mm,矩陣大小為64×64×16,體素大小為3.75 mm×3.75 mm×3 mm,翻轉(zhuǎn)角度為90°。掃描層數(shù)為33層,層厚為3.5 mm,無層間隙。

采用功能神經(jīng)影像分析軟件SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)進(jìn)行數(shù)據(jù)的預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。預(yù)處理包括以下步驟:去除前三卷,以避免fMRI初始信號(hào)不穩(wěn)定產(chǎn)生的偽影。然后進(jìn)行頭動(dòng)校正,即將掃描結(jié)果與第一幅圖像對(duì)齊。后將結(jié)構(gòu)像與平均功能像配準(zhǔn),利用結(jié)構(gòu)像分割得到的參數(shù)對(duì)重采樣為3 mm×3 mm×3 mm的功能圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化。然后使用6 mm半高全寬的高斯核對(duì)重新對(duì)齊的標(biāo)準(zhǔn)化圖像進(jìn)行平滑處理,以符合隨機(jī)場理論并提高組分析的靈敏度。

使用SPM12對(duì)各組語音刺激建立一般線性模型(general linear model, GLM),建模時(shí)采用刺激任務(wù)與既定血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)函數(shù)卷積創(chuàng)建統(tǒng)計(jì)矩陣。獲得個(gè)體水平數(shù)據(jù)隨后用于組水平分析。組水平分析采用FDR校正(P<0.05),團(tuán)塊閾值為20個(gè)體素。統(tǒng)計(jì)分析腭裂組與正常組的大腦激活模式差異,以及不同語音刺激在腭裂組中腦激活反應(yīng)的差異。使用MRIcroGL(1.2.20200331)將激活差異腦區(qū)疊加至蒙特利爾神經(jīng)研究所標(biāo)準(zhǔn)模板(Montreal Neurological Institute, MNI152)進(jìn)行結(jié)果呈現(xiàn)。

采用雙樣本t檢驗(yàn)比較腭裂組和正常組感知語音刺激的差異。其次,采用被試內(nèi)方差分析,比較不同語音刺激在腭裂組中的感知激活差異。

2 結(jié) 果

2.1 腭裂組和正常組感知異常語音時(shí)的腦激活比較

腭裂組與正常組感知聲門停頓音的激活信號(hào)強(qiáng)度差異腦區(qū)位于右側(cè)額中回(x=18,y=42,z=42, 270個(gè)體素,圖2),腭裂組信號(hào)強(qiáng)度>正常組;而在感知高鼻音和正常語音時(shí),兩組間無顯著性差異。

A:切片視圖;B:渲染視圖;暖色區(qū)域表示腭裂組>正常組,差異腦區(qū):右側(cè)額中回。

2.2 不同語音刺激在腭裂組中的腦激活比較

腭裂組感知聲門停頓音與正常語音的激活信號(hào)強(qiáng)度差異腦區(qū)位于右側(cè)梭狀回、顳中回、顳上回和中央前回(表2、圖3)。腭裂組感知聲門停頓音與高鼻音的激活差異腦區(qū)位于右側(cè)角回、枕上回和中央前回(表2、圖4)。感知聲門停頓音時(shí)激活信號(hào)強(qiáng)度>其他刺激。腭裂組感知高鼻音和正常語音時(shí)并無顯著性差異。

A:切片視圖;B:渲染視圖;暖色區(qū)域表示聲門停頓音>正常語音,差異腦區(qū):右側(cè)梭狀回、顳中回、顳上回、中央前回。

A:切片視圖;B:渲染視圖;暖色區(qū)域表示聲門停頓音>高鼻音,差異腦區(qū):右側(cè)角回、枕上回、中央前回。

表2 不同語音刺激在腭裂組中激活差異顯著的腦區(qū)分布Tab.2 Distribution of brain regions with significant activation differences between different auditory stimuli in the cleft palate group

3 討 論

本研究旨在通過任務(wù)態(tài)fMRI,探索腭裂組與正常組在感知腭裂異常語音刺激時(shí)大腦激活模式的差異,同時(shí)考察腭裂患者感知不同語音刺激的腦激活差異。研究結(jié)果顯示:①腭裂組與正常組在感知異常語音時(shí)的腦激活差異主要表現(xiàn)在對(duì)聲門停頓音的感知上,右側(cè)額中回出現(xiàn)顯著的激活增加。②相比于正常語音和高鼻音,腭裂組在感知聲門停頓音時(shí),右側(cè)梭狀回和枕上回(視覺)、右側(cè)顳上回和顳中回(聽覺)、 角回(言語)、中央前回(認(rèn)知)等腦區(qū)激活顯著增加。這些結(jié)果表明,腭裂患者在感知聲門停頓音時(shí),采用了與正常組不同的神經(jīng)響應(yīng)模式。

3.1 額中回在腭裂患者感知異常語音中的作用

本研究發(fā)現(xiàn),腭裂組與正常組僅在感知聲門停頓音時(shí)存在差異。即在感知聲門停頓音時(shí),腭裂組右側(cè)額中回出現(xiàn)顯著的激活。額中回位于前額葉的中央位置,在認(rèn)知、情緒和社會(huì)交往等方面扮演著重要的角色。右側(cè)額中回的激活可能與異常語音的感知過程有關(guān),在音高、音調(diào)和語速等語音特征的處理上發(fā)揮重要作用[17]。另有研究表明,右側(cè)額中回參與大腦長期工作記憶的檢索和決策;同時(shí),額中回還可能依賴海馬體來支持實(shí)現(xiàn)快速學(xué)習(xí)和記憶鞏固[18]。陳仁吉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),言語康復(fù)訓(xùn)練后的腭裂患者在執(zhí)行發(fā)音任務(wù)時(shí)海馬體的激活增加[13],這一結(jié)果與本研究基本一致。即腭裂言語障礙患者由于長期接觸自己所發(fā)出的異常語音,已經(jīng)形成了對(duì)這一異常語音系統(tǒng)規(guī)則和詞匯的工作記憶與經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)感知腭裂異常語音時(shí),右側(cè)額中回可能選擇性地提取某些記憶來輔助異常語音的解碼。這也提示,語音知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)于大腦對(duì)聲音的感知和處理有著深刻的影響。有研究發(fā)現(xiàn)前、中額葉皮層θ振蕩在持續(xù)注意力中起著至關(guān)重要的作用,尤其是前和中額葉皮層的同步性與持續(xù)注意力相關(guān)任務(wù)中的認(rèn)知控制相關(guān)[19]。這表明額中回在腭裂患者感知異常語音時(shí)可能存在注意力調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制,分配更多的認(rèn)知資源和注意力來感知異常語音。

3.2 梭狀回和枕上回的激活在聲門停頓音感知中的作用

腭裂患者在感知不同語音刺激時(shí)亦存在顯著差異。與正常語音和高鼻音相比,聲門停頓音的感知引起了腭裂患者右側(cè)梭狀回和枕上回顯著激活。梭狀回和枕上回都與視覺功能緊密相關(guān),屬于大腦中的視覺處理區(qū)域。這一結(jié)果與課題組前期關(guān)于正常聽者異常語音感知的結(jié)果一致[20]。這提示視覺功能區(qū)的激活可能與腭裂聲門停頓音的語音特征密切相關(guān)。梭狀回位于顳葉的下部,緊鄰顳葉皮質(zhì)和顳中回。它在人類大腦中主要與高級(jí)視覺處理和面孔識(shí)別有關(guān)[21]。語音刺激激活視覺功能區(qū)這一現(xiàn)象,可能與多腦區(qū)之間的協(xié)同作用和跨感覺整合的神經(jīng)連接有關(guān)。人類的感知系統(tǒng)并不是獨(dú)立工作的,而是通過不同感覺通道的信息進(jìn)行整合與協(xié)調(diào),獲取更全面的語音信息,以解析腭裂異常語音[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn),枕上回參與了視覺和心理成像的過程[24]。考慮可能與聽者對(duì)于錯(cuò)誤發(fā)音位置的視覺想象有關(guān)[25]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),一些自然聲音或其他聽覺信號(hào)(如汽車鳴笛等)可在視覺皮層進(jìn)行解碼[26]。聲門停頓音是說話者通過聲帶碰撞而發(fā)出的一類語音,大多數(shù)情況下,聲帶僅為發(fā)聲器官而不是構(gòu)音器官。這均提示,腭裂聲門停頓音可能攜帶了需要被視覺功能進(jìn)行解碼的聲學(xué)信息[27]。

3.3 右側(cè)半球言語相關(guān)腦區(qū)在腭裂患者感知異常語音中的作用

聲門停頓音在腭裂患者右側(cè)半球言語和認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)(即右側(cè)顳上回、顳中回、角回和中央前回等)產(chǎn)生顯著激活。這一結(jié)果在正常聽者的感知中并未發(fā)現(xiàn)[20]。既往關(guān)于語言神經(jīng)基礎(chǔ)的研究普遍認(rèn)為,對(duì)絕大多數(shù)個(gè)體而言,左半腦是語言優(yōu)勢半球,這種現(xiàn)象被稱為語言的左偏側(cè)化[28-29]。而本研究卻發(fā)現(xiàn),在異常語音感知過程中,腭裂言語障礙患者出現(xiàn)了右側(cè)半球激活的顯著增加。關(guān)于失語癥fMRI研究發(fā)現(xiàn),從急性期到慢性期,患者右側(cè)言語腦區(qū)的激活增加與其言語理解力的提高呈顯著相關(guān)[30]。累及左側(cè)言語皮質(zhì)的腦動(dòng)脈畸形患者的fMRI研究亦發(fā)現(xiàn),單詞閱讀和句子理解任務(wù)中,額葉和顳葉等言語相關(guān)腦區(qū)呈現(xiàn)明顯右側(cè)偏側(cè)化[31]。這提示腭裂患者可能存在招募右側(cè)半球的神經(jīng)適應(yīng)改變來輔助言語的加工和處理。陳仁吉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),未經(jīng)言語康復(fù)訓(xùn)練的腭裂患者存在右側(cè)額下回灰質(zhì)體積的增加[15]。這一研究結(jié)果與本研究腦功能發(fā)現(xiàn)一致,即說明腭裂言語障礙患者不僅存在右側(cè)大腦半球結(jié)構(gòu)的改變,還有右側(cè)半球腦功能改變。

當(dāng)前研究存在一些局限性:本研究所采用的腭裂聲門停頓音、腭裂高鼻音以及正常語音的刺激語料,僅來自3位不同的受試者,語料的代表性不夠廣。在未來的研究中,可采用特征更豐富的語料,例如不同程度的高鼻音,不同類型的腭裂代償性發(fā)音等。其次,腭裂患者組樣本量少、年齡跨度大,且并未對(duì)腭裂言語障礙患者進(jìn)行分類,后續(xù)將擴(kuò)大樣本量并細(xì)化分組,為腭裂言語障礙的神經(jīng)機(jī)制提供參考。

4 結(jié) 論

本研究關(guān)于腭裂言語障礙患者感知異常語音的任務(wù)態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)提示,腭裂患者較對(duì)照組在感知聲門停頓音時(shí)神經(jīng)激活模式存在顯著差異。此外,相比正常語音和高鼻音,腭裂患者在感知聲門停頓音存在右側(cè)言語相關(guān)腦區(qū)的顯著激活。這一結(jié)果提示腭裂患者可能存在異于經(jīng)典語音感知模式的右側(cè)半球神經(jīng)整合參與。這將為研究腭裂言語障礙的神經(jīng)機(jī)制提供初步依據(jù),同時(shí)也為其言語康復(fù)治療提供一定的理論支持。