壯醫(yī)藥線點灸治療慢性宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察※

林楚娟,卿榮珍,秦祖杰,劉胡玲,馬寶滿,黃川雨

(廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院,廣西南寧 530000)

宮頸癌是導(dǎo)致女性死亡的一個主要原因[1]。2020年,全球報告約有60.4萬名女性被診斷出患有宮頸癌,約34.2萬名女性死于該疾病,目前已證實高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)的持續(xù)感染是宮頸癌的重要致病因素。女性下生殖道受機體內(nèi)分泌水平、局部免疫功能及陰道微生物菌群的影響,處于動態(tài)平衡,宮頸直接暴露于陰道內(nèi),易受陰道微生態(tài)變化的影響。研究表明,陰道微生態(tài)的失衡會增加宮頸HRHPV 的感染風(fēng)險,升高宮頸疾病的發(fā)病率[2]。基于此,本研究運用壯醫(yī)特色療法——壯醫(yī)藥線點灸,以簡便廉宜的技術(shù)以提高女性生活質(zhì)量,預(yù)防和減少宮頸病變?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2021年11月在廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院婦科門診就診的慢性宮頸炎合并HPV 感染患者180例為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為治療組、對照組、安慰劑組,每組60例。治療組平均年齡(30.70±6.23)歲,平均首次性生活年齡(17.85±1.60)歲,平均既往性伴侶人數(shù)(2.65±1.25)人,其中70%患者為持續(xù)性HR-HPV 感染(發(fā)現(xiàn)感染超過2年)。對照組平均年齡(30.93±5.44)歲,平均首次性生活年齡(17.30±1.27)歲,平均既往性伴侶人數(shù)(2.33±0.71)人,其中63.33%患者為持續(xù)性HRHPV感染。安慰劑組患者平均年齡(32.87±7.04)歲,平均首次性生活年齡(17.95±1.78)歲,平均既往性伴侶人數(shù)(2.30±0.77)人,其中66.67%患者為持續(xù)性HR-HPV 感染。3 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合臨床醫(yī)學(xué)研究倫理要求[3]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床診療指南·婦產(chǎn)科學(xué)分冊》[4]、《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]制定。臨床癥狀:陰道分泌物增多(白色黏液狀、淡黃色膿性等異常白帶),偶有分泌物刺激引起外陰瘙癢或不適,或同房后出血、月經(jīng)間期出血,或伴有下腹墜痛、腰骶部不適。婦科檢查:宮頸可見異常分泌物覆蓋子宮頸口或從子宮頸口流出,或伴有宮頸糜爛樣改變,宮頸充血、接觸性出血,或?qū)m頸肥大、水腫,或見宮頸息肉、宮頸腺囊腫等。輔助檢查:宮頸HR-HPV 檢測結(jié)果陽性;陰道鏡下見圖像表現(xiàn)呈非特異性,較為典型的圖像為充血、白帶增多、血管異常和不同程度的上皮剝脫。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～50歲;符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果未見上皮內(nèi)病變或惡性病變(NILM)或炎性改變;白帶常規(guī)及宮頸分泌物培養(yǎng)排除細(xì)菌、真菌、滴蟲、支原體、衣原體、淋球菌等病原體感染;若合并宮頸息肉樣贅生物或凸出宮頸表面的腺囊腫,應(yīng)先摘除贅生物、刺破囊腫排出囊液;婦科檢查或盆腔超聲檢查排除其他器質(zhì)性病變;簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)入研究前3個月內(nèi)接受過任何減輕慢性宮頸炎癥狀的治療;進(jìn)入研究前3個月內(nèi)服用過激素類藥物;在過去6個月內(nèi)參加過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗或3個月內(nèi)參加過Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗;過去12個月內(nèi)有異常陰道出血,子宮內(nèi)膜活檢、性激素檢查等提示臨床相關(guān)異常,或未經(jīng)診斷的陰道不規(guī)則出血;可疑或確定有惡性腫瘤或相關(guān)病史;哺乳期或妊娠期女性。

2 治療方法

2.1 治療組 采用壯醫(yī)藥線點灸宮頸治療。壯醫(yī)藥線點灸采用廣西中醫(yī)藥大學(xué)壯醫(yī)門診部加工制成的Ⅱ號藥線(即用壯藥藥液泡過的直徑為0.7 mm 的苧麻線),用卵圓鉗鉗夾一端線頭1～2 cm,在酒精燈上點燃,吹滅藥線的火苗,將圓珠狀炭火星線頭直接點按于宮頸表面,一按火滅即起為一壯,以宮頸口為中心,沿宮頸表面呈梅花形點灸10 壯。每月月經(jīng)干凈3 d后開始治療,隔日1次,10次為1個療程,經(jīng)期停止治療。

2.2 對照組 采用抗HPVβ-葡聚糖功能敷料(吉林邦安寶醫(yī)用設(shè)備有限公司,吉械注準(zhǔn)20182640054,3 g/支)治療。每月月經(jīng)干凈3 d后開始治療,晚上睡前采用推注方式給藥,將凝膠器放置于陰道后推入凝膠,隔日1次,每次1支,10次為1個療程,經(jīng)期停止治療。

2.3 安慰劑組 采用生理鹽水擦拭宮頸。用消毒棉簽蘸適量0.9%氯化鈉溶液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H51021158)擦拭宮頸表面。每月月經(jīng)干凈3 d后開始治療,隔日1次,10次為1個療程,經(jīng)期停止治療。

所有患者治療期間禁止性生活及坐浴。治療3個療程。治療結(jié)束隨訪8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①主要療效指標(biāo):包括慢性宮頸炎臨床癥狀評分(包括分泌物、外陰瘙癢、下腹墜脹、腰骶不適、同房后出血等)和陰道鏡圖像評分(包括宮頸表面血管、糜爛樣改變、碘試驗等)。②次要療效指標(biāo):包括HPV 轉(zhuǎn)陰率、HPV 病毒載量,參照《2014年NCCN 宮頸癌臨床實踐指南》中HPV 分型檢測方法測定,檢前3 d禁止性生活,檢查應(yīng)避開經(jīng)期[6]。選用圣湘生物人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒,采用PCR-熒光探針法進(jìn)行HR-HPV 基因型檢測,共15種,包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68。HPV病毒載量用HC2-HPV-DNA 法檢測,采用Digene公司提供的HPV-DNA 技術(shù)進(jìn)行嚴(yán)格制樣并檢測。判斷標(biāo)準(zhǔn):相對光單(RLU)/閾值(Cutoff)≥1.0 即為HPV 陽性。③安全性指標(biāo):主要包括心率、血壓、血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、婦科B 超。④觀察時點:初診、治療12周、隨訪8周。每個時點均測量主要療效指標(biāo)及次要療效指標(biāo),治療前后同時進(jìn)行安全性指標(biāo)檢測。此外,研究期間嚴(yán)密觀察并記錄不良事件及藥物不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料符合正態(tài)分布時用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述,多個時間點比較采用重復(fù)測量方差分析,數(shù)據(jù)滿足球?qū)ΨQ,采用單因素方差分析,若數(shù)據(jù)不滿足球?qū)ΨQ,采用Green-House法進(jìn)行校正,組間兩兩比較采用Bonferroni法;計量資料不符合正態(tài)分布時,用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(P25,P75)]描述,組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗,組間同一時間兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗,不同時間點比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗,組內(nèi)不同時間兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗,使用Bonferroni法對多重檢驗的顯著性水平進(jìn)行校正。計數(shù)資料組間差異性分析采用χ2分析。檢驗水準(zhǔn)為0.05。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)基線資料和HPV 感染情況 本研究180例患者中,感染分型占比排名前5位的分別是HPV52、16、58、53、51。見表1。

表1 180例慢性宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染患者治療前人乳頭瘤病毒感染分型描述性分析

(2)慢性宮頸炎臨床癥狀評分比較 組內(nèi)比較,治療12周、隨訪8周,治療組、對照組臨床癥狀評分均低于同組治療前(P＜0.05),但對照組隨訪8周臨床癥狀評分高于治療12周(P＜0.05);治療12周,安慰劑組臨床癥狀評分低于治療前(P＜0.05),但隨訪8周臨床癥狀評分高于治療前和治療12 周(P＜0.05)。組間比較,治療前,3組患者臨床癥狀評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療12周,治療組、對照組臨床癥狀評分低于安慰劑組(P＜0.05),但治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);隨訪8周,治療組臨床癥狀評分低于對照組、安慰劑組(P＜0.05),且對照組臨床癥狀評分低于安慰劑組(P＜0.05)。見表2。

表2 3組慢性宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染患者治療前、治療12周及隨訪8周慢性子宮頸炎臨床癥狀評分比較(分,±s)

表2 3組慢性宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染患者治療前、治療12周及隨訪8周慢性子宮頸炎臨床癥狀評分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P ＜0.05;與本組治療12 周比較,▲P＜0.05;與治療組同期比較,*P＜0.05;與對照組同期比較,#P＜0.05。

組別例數(shù) 治療前評分 治療12周評分 隨訪8周評分治療組60 9.82±1.65 7.42±1.52△7.42±1.52△對照組60 9.53±2.44 7.95±2.27△8.48±2.12△▲*安慰劑組 60 9.68±2.27 9.32±2.38△*# 10.2±2.03△▲*#

(3)陰道鏡圖像評分比較 組內(nèi)比較,治療12周、隨訪8周,治療組及對照組陰道鏡圖像評分均低于同組治療前(P＜0.05),安慰劑組陰道鏡圖像評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。組間比較,治療前,3組患者陰道鏡圖像評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療12周、隨訪8周,治療組、對照組陰道鏡圖像評分均低于安慰劑組(P＜0.05),但治療組與同期對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 3組慢性子宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染患者治療前、治療12周及隨訪8周陰道鏡圖像評分比較(分,±s)

表3 3組慢性子宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染患者治療前、治療12周及隨訪8周陰道鏡圖像評分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P ＜0.05;與治療組同期比較,*P＜0.05;與對照組同期比較,#P＜0.05。

組別例數(shù) 治療前評分 治療12周評分 隨訪8周評分治療組60 7.42±1.85 5.88±1.70△5.88±1.70△對照組60 6.82±1.66 6.28±1.50△6.28±1.50△安慰劑組 60 7.45±1.81 7.42±1.82*# 7.42±1.82*#

(4)HPV 轉(zhuǎn)陰率比較 治療組轉(zhuǎn)陰率為63.3%(38/60),對照組轉(zhuǎn)陰率為41.7%(25/60),安慰劑組轉(zhuǎn)陰率為5.0%(3/60),3組患者轉(zhuǎn)陰率比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩兩比較,治療組轉(zhuǎn)陰率高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療組、對照組轉(zhuǎn)陰率均高于安慰劑組(P＜0.05)。

(5)HPV 病毒載量比較 組內(nèi)比較,治療12周、隨訪8 周,治療組HPV 病毒載量少于治療前(P＜0.05),但隨訪8 周HPV 病毒載量多于治療12 周(P＜0.05);治療12周,對照組HPV 病毒載量少于治療前(P＜0.05),但隨訪8周HPV 病毒載量多于治療12周(P＜0.05);治療12 周、隨訪8 周,安慰劑組HPV 病毒載量與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。組間比較,治療前,3組患者HPV 病毒載量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療12 周,治療組、對照組HPV 病毒載量均少于安慰劑組(P＜0.05),但治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);隨訪8周,治療組HPV 病毒載量少于對照組和安慰劑組(P＜0.05),且對照組HPV 病毒載量少于安慰劑組(P＜0.05)。見表4。

表4 3組慢性宮頸炎合并人乳頭瘤病毒感染患者治療前、治療12周及隨訪8周人乳頭瘤病毒載量(相對光單/閾值)比較[M(P 25,P 75)]

4 討論

世界衛(wèi)生組織于2020年11月17日正式啟動了《加速消除子宮頸癌的全球戰(zhàn)略》[1]。高級別鱗狀上皮內(nèi)病變與宮頸癌前期相關(guān),若不及時治療,可能進(jìn)展為宮頸癌。宮頸上皮內(nèi)病變通常是由HPV 感染引起的,特別是高危菌株如16和18(這兩種菌株導(dǎo)致70%以上的宮頸癌)?！额A(yù)防宮頸癌:WHO 宮頸癌前病變篩查和治療指南(第2版)》強烈建議,使用人乳頭瘤病毒DNA檢測作為篩查治療的一部分。雖然指南建議30歲以上女性方需定期行宮頸癌篩查,但在臨床中發(fā)現(xiàn)有很多低于30歲的女性持續(xù)性感染HPV,可能與首次性生活低齡化、性伴侶人數(shù)等因素密切相關(guān)。鑒于目前我國國情,絕大部分女性在首次性生活前不能完成宮頸癌疫苗注射,所以推廣宮頸癌篩查仍是我國目前宮頸癌防治工作的重點。既往研究認(rèn)為,年輕女性HPV 自然清除率較高,但HPV 發(fā)展過程與多種因素相關(guān),如性伴侶人數(shù)、性行為與孕產(chǎn)次數(shù)、避孕方式、教育程度、是否吸煙、生殖道炎癥、基因等,宮頸HPV 感染致宮頸病變是一個復(fù)雜的過程,社會行為、生物學(xué)、遺傳等多種因素與HPV 持續(xù)性感染密切相關(guān)[7-8]。

宮頸陰道微環(huán)境中復(fù)雜的病毒-宿主-微生物相互作用,導(dǎo)致獨特的代謝指紋,這些指紋可用于尋找診斷、預(yù)防或治療方法,從而對女性的健康產(chǎn)生積極影響[9]。研究證實,慢性炎癥與反復(fù)的組織損傷和重要的腫瘤抑制基因突變的發(fā)展有關(guān)[9]。反復(fù)的組織損傷和組織恢復(fù)可能會導(dǎo)致破壞性的DNA 損傷,重要基因突變,如HPV 致癌基因(E5、E6和E7)被證明是炎癥發(fā)生的主要懷疑因素,COX-PG 通路已被證明在HPV感染的宮頸細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。HPV E5、E6和E7可上調(diào)環(huán)氧合酶(COX)-2和前列腺素E2(PGE2)的表達(dá),進(jìn)而激活COX-PG 通路,該途徑被認(rèn)為是HPV 誘導(dǎo)炎癥的主要原因。除具有共同的致癌功能外,HPV 致癌基因還能促進(jìn)COX-2 和PGE2的表達(dá),而蛋白是COX-PG 通路的中心成員,可促進(jìn)HPV 誘導(dǎo)的炎癥在宮頸細(xì)胞內(nèi)發(fā)展。此外,HPV 陽性患者血漿中白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α等促炎細(xì)胞因子水平較高。所以慢性宮頸炎與HPV 感染密切相關(guān),筆者推斷慢性宮頸炎與HPV 易感性呈正相關(guān),而HPV 感染也可誘導(dǎo)炎癥的發(fā)展。

本病歸屬壯醫(yī)學(xué)“白帶病”范疇,由濕毒侵襲,影響“水道”“谷道”,致“花腸”不固,導(dǎo)致天、地、人三氣不能同步,氣血紊亂及“三道兩路”受阻而發(fā)病。壯醫(yī)藥線點灸是壯醫(yī)常用外治法之一,目前廣泛應(yīng)用于臨床內(nèi)、外、婦、兒、皮膚、五官科多種疾病的治療。如在皮膚病方面,壯醫(yī)藥線點灸可治療帶狀皰疹、銀屑病、濕疹、痤瘡、扁平疣等常見病、多發(fā)病[10]。扁平疣亦由HPV 感染所導(dǎo)致,李艷玲等[11]采用壯醫(yī)藥線點灸聯(lián)合消疣湯治療面部扁平疣收到的近期和遠(yuǎn)期療效均較單純內(nèi)服中藥更為明顯,其認(rèn)為藥線直接灸治疣體后,壯藥成分的作用及火熱刺激可一定程度破壞皮損角質(zhì)層,對感染的表皮生理屏障造成一定影響,可能促使機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,且火熱作用可殺滅HPV 病毒。在婦科疾病方面,壯醫(yī)藥線點灸可通過調(diào)節(jié)患者血清PGE2a、PGE2及血清前列腺素的含量以改善痛經(jīng)[12],還可對盆腔炎、月經(jīng)失調(diào)、產(chǎn)后病、不孕癥、經(jīng)前期綜合征等女性疾病有良好的療效[13]。既往基礎(chǔ)研究也證實,壯醫(yī)藥線點灸具有抗炎、促進(jìn)血液循環(huán)、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、降糖降壓及保護(hù)神經(jīng)等治療作用[14-15]。以往壯醫(yī)藥線點灸的治療作用部位均為體表皮膚,而本院運用其原理,首創(chuàng)在慢性宮頸炎患者宮頸表面進(jìn)行點灸。壯醫(yī)藥線點灸療法是將經(jīng)過多種壯藥制備液浸泡過的苧麻線點燃、吹滅后形成的炭火星直接灼灸于患者體表相應(yīng)穴位或部位,以治療疾病的方法,通過對局部皮膚的溫?zé)岽碳?疏通經(jīng)絡(luò),達(dá)到通調(diào)龍火二路、平衡氣血、止痛、祛毒補虛等作用,恢復(fù)天、地、人三氣同步,從而使疾病好轉(zhuǎn)、痊愈[16]。本研究結(jié)果提示,壯醫(yī)藥線點灸及抗HPVβ-葡聚糖功能敷料改善慢性宮頸炎患者的相關(guān)臨床癥狀療效相當(dāng),均明顯優(yōu)于生理鹽水擦拭宮頸,其中壯醫(yī)藥線點灸治療后隨訪未見病情反復(fù)。

壯醫(yī)藥線點灸和抗HPVβ-葡聚糖功能敷料治療本病均能改善陰道鏡圖像評分,減少HPV 病毒載量,其中壯醫(yī)藥線點灸在隨訪階段更具治療優(yōu)勢,未見患者病情反復(fù)。本研究結(jié)果表明壯醫(yī)藥線點灸能有效減少慢性宮頸炎患者出現(xiàn)的陰道異常分泌物,改善宮頸接觸性出血,提高患者生活質(zhì)量,并對合并HPV 感染患者有減少病毒載量、提高HPV 轉(zhuǎn)陰率的作用。該療法操作手法簡單,治療周期短,費用低,安全性高,無宮頸手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險,作用機制考慮與調(diào)節(jié)免疫功能相關(guān),下一步將完善動物實驗探討其調(diào)控機制,以期更好地實現(xiàn)宮頸疾病的預(yù)防及診療。