基于數(shù)據(jù)挖掘陳慧儂治療早發(fā)性卵巢功能不全的方藥規(guī)律研究*

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

梁文玲 逯克娜 陳琳镕 羅 靜(南寧 530000)

提要 目的：運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析陳慧儂教授辨治早發(fā)性卵巢功能不全的方藥規(guī)律，探究歸納其治療早發(fā)性卵巢功能不全的經(jīng)驗(yàn)特點(diǎn)。方法：收集整理2019年6月至2022年4月期間，由陳慧儂教授治療的早發(fā)性卵巢功能不全患者的門診病歷，通過中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0、IBM SPSS Modeler18和IBM SPSS Statistics 25.0軟件，進(jìn)行分析挖掘。結(jié)果：對(duì)納入的306首方劑，171味中藥進(jìn)行了四氣、五味、歸經(jīng)及功效統(tǒng)計(jì)，分析了用藥頻次，關(guān)聯(lián)規(guī)則，獲得 30 味使用頻數(shù)大于 40 的藥物，得到了6個(gè)聚類類方集合。結(jié)論：陳慧儂教授認(rèn)為早發(fā)性卵巢功能不全的病機(jī)核心在于天癸早竭，治療以養(yǎng)陰填精為本，清除虛熱為要，活血祛瘀為輔。

早發(fā)性卵巢功能不全(POI)是指女性在40歲之前，由于卵巢功能下降所致的月經(jīng)異常和生育能力下降的內(nèi)分泌疾病。究其臨床證候，可涉及中醫(yī)不孕、月經(jīng)先期、月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、經(jīng)水早斷、閉經(jīng)等相關(guān)疾病。其患病率約為1%～7%[1]，且逐漸升高并不斷趨于年輕化，嚴(yán)重影響了患者的生殖健康和生活質(zhì)量。

陳慧儂系首屆全國名中醫(yī)、首批“桂派中醫(yī)大師”，第三批和第六批全國名中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承工作指導(dǎo)老師。其從醫(yī)執(zhí)教近六十載，對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全的診治，見解獨(dú)特，屢獲療效。余有幸跟隨陳教授伺診，受益良多，現(xiàn)將陳教授辨治早發(fā)性卵巢功能不全的治療思路和遣方用藥規(guī)律，結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘的方法分析和總結(jié)如下。以期為名老中醫(yī)學(xué)術(shù)傳承提供量化的數(shù)據(jù)支持，為早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療提供更多的思路借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 收集2019年6月至2022年4月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院由陳慧儂教授治療早發(fā)性卵巢功能不全患者的門診病歷。關(guān)于早發(fā)性卵巢功能不全的診斷，參照2016年歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)制訂的《卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識(shí)》擬定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)明確診斷為早發(fā)性卵巢功能不全，有促卵泡生成素(FSH)和抗繆勒氏管激素(AMH)等血清學(xué)支持；(2)年齡在18～40歲之間；(3)門診病歷基本信息及處方完整，能涵蓋本研究所需全部信息要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)合并患有嚴(yán)重心肝腎等內(nèi)科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及心理疾病患者；(3)合并生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；(4)病例資料不完整。

1.3 中藥名稱的規(guī)范 根據(jù)《中華本草》[2]和《中藥學(xué)》[3]名稱，對(duì)處方中中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“杞子”統(tǒng)一為“枸杞子”“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”“山梔子”統(tǒng)一為“梔子”等。

1.4 研究方法 將患者姓名、年齡、四診信息、舌象、脈象、診斷、治法、方藥等，整理成 Excel 表格并建立數(shù)據(jù)庫，由專人錄入及校對(duì)信息。并通過中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0，進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、功效分類、 聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)剖析和處理。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本次研究共納入醫(yī)案92例，診次306次，處方306首，患者最小年齡24歲，最大年齡40歲，平均年齡(36.20±3.72)歲。

2.2 四氣五味歸經(jīng)分布及功效統(tǒng)計(jì)情況 對(duì)306首方劑的中藥進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)及功效分析后，發(fā)現(xiàn)其治療早發(fā)性卵巢功能不全的藥物，藥性以溫、平居多，藥味以甘味、苦味為最，歸經(jīng)以肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)居首。功效分析結(jié)果顯示：補(bǔ)虛類的藥物最多，其次是活血化瘀類和清熱類。詳見圖1。

圖1 所用藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)圖

2.3 用藥頻次分析 對(duì)本研究中306首方劑的中藥進(jìn)行頻數(shù)分析，得出171味中藥，使用總頻次3 995次，將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序。使用頻次在40以上的藥物有30味。詳見表1。

表1 處方中使用頻次40以上的藥物

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用軟件IBM SPSS Modeler18對(duì)納入的方劑和中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設(shè)置為0.20、置信度設(shè)置為0.80，最大前項(xiàng)設(shè)置為2，運(yùn)用Apriori分析藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。支持度表示“中藥-中藥”同時(shí)出現(xiàn)的頻次；置信度表示“中藥-中藥”中前一/幾味藥出現(xiàn)且后一味中藥同時(shí)出現(xiàn)的概率。詳細(xì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2，并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示。詳見圖2。

表2 常用藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖(支持度0.20，置信度為0.80)

2.5 聚類分析 利用 IBM SPSS Statistics 25.0軟件，將使用頻次大于40次的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，使用平均聯(lián)接(組間)譜系圖進(jìn)行重新標(biāo)度的距離聚類組合，得到高頻藥物聚類分析樹狀圖，以標(biāo)尺20為界點(diǎn)，將28味中藥聚為6類。詳見表3。

表3 常用藥物的聚類分析

3 討論

3.1 陳慧儂教授對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全的認(rèn)識(shí) 《中醫(yī)婦科學(xué)》“十四五”教材里的“經(jīng)水早斷”，與早發(fā)性卵巢功能不全的終末階段卵巢早衰，可互為參照，而早發(fā)性卵巢功能不全，古今文獻(xiàn)目前尚無病名能概之以全。對(duì)于早發(fā)性卵巢功能不全的病因病機(jī)，近代醫(yī)家眾說紛紜，各有見地。陳教授首次提出“天癸早竭諸癥”的中醫(yī)病名，認(rèn)為該病的核心病機(jī)為“天癸早竭”[4]。馮麗等[5]亦認(rèn)為天癸衰竭過早，可引起過早絕經(jīng)及絕經(jīng)前后諸癥，性早衰等。

“天癸”首見于《內(nèi)經(jīng)》，“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！逼涠啾徽J(rèn)為是腎中精氣的一種特殊物質(zhì)，源于先天，靠后天水谷精微滋養(yǎng)，具有促進(jìn)人體生長發(fā)育和生殖的功能，藏之于腎，適時(shí)而現(xiàn)，適時(shí)而衰。明代馬玄臺(tái)亦云：“天癸者，陰精也，蓋腎屬水，癸亦屬水，由先天之氣蓄極而生，故謂陰精為天癸也?！标惤淌谡J(rèn)為女性的經(jīng)帶胎孕，皆以陰精為重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。“腎乃精血之?！?，腎之陰精充盛，則天癸充盈，沖任通盛，卵生胎孕如常，經(jīng)水如期而至。故天癸早竭，腎之陰精虧虛是病之根本，并與肝、脾胃、肺、心等密切相關(guān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究早發(fā)性卵巢功能不全的病因及發(fā)病機(jī)制還不明確。中醫(yī)認(rèn)為多由于先天不足、早婚多產(chǎn)、房事不節(jié)、手術(shù)損傷、情志失調(diào)等。陳教授認(rèn)為除以上病因外，作息無序是導(dǎo)致早發(fā)性卵巢功能不全最隱匿且最重要的原因。當(dāng)下社會(huì)，伴隨人們生活壓力劇增和電子產(chǎn)品、娛樂視頻的泛濫，熬夜晚睡固為常態(tài)，患者中十有八九。陳教授認(rèn)為熬夜最易耗傷腎之精血，如磨刀之石，不見其損，日有所虧?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗芬嘌裕骸敖駮r(shí)之人不然也，以酒為漿，以妄為常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真，不知持滿，不時(shí)御神，務(wù)快其心，逆于生樂，起居無節(jié)，故半百而衰也。”故陳教授臨診常細(xì)問病因，再三勸導(dǎo)病人，慎起居，節(jié)飲食，調(diào)情志，和陰陽。

3.2 陳慧儂教授治療早發(fā)性卵巢功能不全的用藥經(jīng)驗(yàn)

3.2.1 以養(yǎng)陰填精為本：對(duì)于早發(fā)性卵巢功能不全的治療，陳教授認(rèn)為當(dāng)以養(yǎng)陰填精為本，《內(nèi)經(jīng)》云：“腎為精之處?！惫署B(yǎng)陰填精當(dāng)以腎為先。結(jié)合陳教授臨證用藥經(jīng)驗(yàn)，多用左歸丸和五子衍宗丸加減，并喜用血肉有情之品，如紫河車、龜板、鹿膠、牡蠣、蛤蚧等，其益腎養(yǎng)陰效佳，且對(duì)于子宮內(nèi)膜的生長有促進(jìn)作用，尤其對(duì)于反復(fù)宮腔手術(shù)損傷、炎癥感染所致內(nèi)膜黏連、生長受限，而致月經(jīng)量少，不孕或試管移植及胚胎著床失敗者，有一定的治療效果；亦常酌加補(bǔ)骨脂、巴戟天、仙靈脾、紫石英，紫河車等，以取陰陽互根，陽中求陰之效[6]。本次研究結(jié)果顯示，功效分析補(bǔ)虛類的藥物最多，且使用頻率是其他類藥物使用頻率的總和。頻次分析的高頻藥物中，補(bǔ)腎養(yǎng)陰、填精益髓之品，如龜板、山茱萸、熟地黃、枸杞子、鹿膠、山藥、菟絲子、牛膝、旱蓮草等，占半數(shù)以上；聚類分析C1藥物：枸杞子、菟絲子、鹿膠、山茱萸、山藥、牛膝，皆為左歸丸的藥物組成，進(jìn)一步為陳教授治療早發(fā)性卵巢功能不全以養(yǎng)陰填精為本提供了數(shù)據(jù)支持。

《臨證指南醫(yī)案》云：“女子以肝為先天”“調(diào)經(jīng)所重，尤在調(diào)肝”。肝藏血，腎藏精，精血同源互化，為女性經(jīng)帶胎孕提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。陳教授常言：“子能令母實(shí)。”腎陰虧虛，養(yǎng)肝可使腎陰充盈，且乙癸同源，肝腎同補(bǔ)，可共奏養(yǎng)陰益精之效。本研究通過匯總藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，所屬肝經(jīng)藥物的使用頻次為2 004次，腎經(jīng)藥物的使用頻次為1 915次，且部分藥物兼具補(bǔ)肝益腎之功效；聚類C6：旱蓮草、女貞子、麥冬、五味子、太子參、生地黃，即是陳教授補(bǔ)益肝腎、益氣斂陰生津的常用藥物；可進(jìn)一步驗(yàn)證陳教授的治療思路。結(jié)合臨床跟診記錄，歸納其臨證用藥經(jīng)驗(yàn)，陳教授養(yǎng)陰填精常肝腎同補(bǔ)；肝陰不足，多加山茱萸、鉤藤、菊花、天麻、鱉甲等滋陰潛陽；肝郁氣滯化火，多用金鈴子散或香附、川楝子、山梔子、月季花等疏肝泄熱解郁；肝精血不足，則加白芍、當(dāng)歸、山茱萸、生地黃、制首烏等養(yǎng)血柔肝。

《河間六書》言：“天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也?！逼⑽溉≈陲嬍乘?，腐熟受納，精微化赤為血，精血同源，以滋先天。陳教授常言天癸早竭，必得盛化源以充精血，養(yǎng)后天以滋先天，健脾益氣養(yǎng)血，緩緩圖之；且滋陰易礙脾，故滋腎養(yǎng)陰常佐以少許健脾益氣之品，如人參、白術(shù)、黃芪、砂仁、陳皮等；脾胃陰傷者加沙參、麥冬、石斛、玉竹、黃精等。肺與腎乃母子之臟，“虛則補(bǔ)其母”，母子不相離也，金水相生，故養(yǎng)腎陰必顧及肺陰，且《外經(jīng)微言》亦言：“補(bǔ)水則火自息，然徒補(bǔ)水則水不易生，補(bǔ)肺金之氣則水有化源，不患乎無本也?！薄八远?jīng)子母，最為關(guān)切……是以補(bǔ)腎者必須益肺……始既濟(jì)而成功也?！惫赎惤淌谂R證常加麥冬、沙參、五味子、玉竹等，助肺生津，以養(yǎng)腎陰，臨床常有療效。心與腎為水火之臟，心火下降溫暖腎水，腎水上濟(jì)制約心火，水火既濟(jì)，則升降調(diào)達(dá)，經(jīng)候如常[7]。國醫(yī)大師夏桂成提出“心不寧則腎不實(shí)，心不靜則陰不足”[8]，故腎陰虧虛，心火不降，當(dāng)從心論治。陳教授常在補(bǔ)腎陰基礎(chǔ)上，生脈散加減以滋腎清心，心神不寧、焦慮失眠加遠(yuǎn)志、茯神、合歡皮、酸棗仁、夜交藤；清心除煩加蓮子心、竹葉、合歡花；交通心腎加阿膠、黃連等。

3.2.2 以清除虛熱為要：腎精虧虛，陰液損耗，陰不維陽，虛熱乃生，即《內(nèi)經(jīng)》所言“陰虛則陽亢”也，而陰虛內(nèi)熱，熏蒸焦灼陰液，迫津爍陰，則加重陰精虧耗，故二者?；橐蚬蚁嗷ビ绊?。陳教授曾言，早發(fā)性卵巢功能不全所致陰虛內(nèi)熱，清除虛熱含義有二：其一，養(yǎng)陰即清熱。若壺中水沸，傾注一瓢涼水，則水溫自降，此“壯水之主，以制陽光” ，陰復(fù)虛火自降也；其二，養(yǎng)陰佐以清熱。虛熱亢烈，當(dāng)佐以清熱之品，培本清源。臨床常用大補(bǔ)陰丸或兩地湯加減。本研究所提取的聚類組合C2：知母、黃柏、龜板、熟地黃；即是以大補(bǔ)陰丸為類方集合。大補(bǔ)陰丸出自《丹溪心法》，方中熟地黃、龜板養(yǎng)陰填精，壯水制火；黃柏、知母清熱降火，以保真陰；二者相輔相成，則陰平陽秘，天癸復(fù)盈有期。陳教授曾以大補(bǔ)陰丸為基礎(chǔ)方，自擬滋陰清熱育卵方(龜板、熟地黃、白芍、黃柏、知母、生地黃、何首烏、枸杞子)以滋腎陰，清相火，臨床治療五心煩熱、咽干口渴、潮熱盜汗、形體消瘦的患者，有一定的療效[9]。

3.2.3 以活血祛瘀為輔：《景岳全書》言“腎乃精血之?！保右匝獮橛?，腎陰不足則經(jīng)血乏源，沖任失于濡養(yǎng)，以致脈道枯澀，血行遲滯，久而必致血瘀。腎虛血瘀相關(guān)并存，瘀血加重腎虛，腎虛必兼血瘀。李積敏先生曾言：“久病則瘀，瘀者血瘀也……臟腑虛弱，氣血運(yùn)行無力，則瘀滯叢生，瘀滯成則怪病生。”并據(jù)此將婦人腹痛、閉經(jīng)、不孕癥、崩漏、癥瘕等，以“腎虛血瘀”立論[10]。陳教授深以為然，常言POI之根本病機(jī)為天癸早竭，腎陰虧虛，陰虛則多兼瘀滯，故按診脈象常見細(xì)澀、沉弦，觀面色可見晦暗，唇甲青紫，舌質(zhì)紫黯，或有瘀點(diǎn)、瘀斑等征象，需益腎并輔以行氣活血祛瘀之品，聚類組合C4+C5，當(dāng)歸、川芎、牡丹皮、白芍、丹參等，即為陳教授臨證常用藥物。其亦常揆度瘀血之輕重，而酌情用藥。挾瘀輕癥，常用失笑散加減，或酌加三七、赤芍、當(dāng)歸、兩面針、益母草、雞血藤等；瘀血重癥，常用桂枝茯苓丸或桃紅四物湯加減，或酌加急性子、紅花、三棱、莪術(shù)、血竭、水蛭、王不留行等；臨床療效獨(dú)特。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的系統(tǒng)梳理，分析陳教授治療早發(fā)性卵巢功能不全的組方藥物，其性味以甘、苦、溫、平為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)居首，高頻藥物主要包括龜板、山茱萸、白術(shù)、當(dāng)歸、熟地黃、白芍、枸杞子、山藥、鹿膠、菟絲子等，以補(bǔ)虛類藥物最多，其次是活血化瘀類和清熱類。左歸丸、大補(bǔ)陰丸是陳教授治療早發(fā)性卵巢功能不全的基本方藥。歸納陳教授治療早發(fā)性卵巢功能不全的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)以養(yǎng)陰填精為本，清除虛熱為要，活血祛瘀為輔，并從腎、肝、脾胃、肺、心等臟腑治療，使精血化源充足，天癸充盈，沖任氣血充盛，則可望經(jīng)復(fù)如常，孕育有期。