老年阻塞性睡眠呼吸暫停合并認(rèn)知功能障礙患者睡眠及腦功能狀態(tài)特點

覃麗霞, 鐘清清, 陸怡安, 唐彬鋆, 施令麗, 潘鳳錦, 梁碧芳, 陳柔君, 趙明明

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間嗜睡為主要臨床表現(xiàn)[1]。全球30～69歲人群中,估計9.36億人患OSA。中國的OSA(AHI≥5次/h)人數(shù)有1.76億[2]。OSA可引起低氧、高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,導(dǎo)致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病、認(rèn)知功能障礙、2型糖尿病等多器官、多系統(tǒng)損害[3-4]。睡眠結(jié)構(gòu)破壞、低氧血癥等均可影響患者認(rèn)知功能,造成認(rèn)知功能障礙[5],與記憶、執(zhí)行功能、注意力和視覺空間認(rèn)知功能受損相關(guān)[6-9]。老年OSA很常見,特別是在65歲以后,據(jù)估計其患病率至少為20%[10]。盡管人們對OSA及其后果的認(rèn)識越來越深入,但根據(jù)中國睡眠研究會調(diào)查,中國的OSA診斷率較低,僅1%左右[11]。一項納入6項前瞻性研究(212 943名參與者)的薈萃分析結(jié)果顯示,在3～15年的隨訪中,成年OSA患者出現(xiàn)顯著認(rèn)知衰退或癡呆的風(fēng)險較正常人群高出26%[9]。因此,積極地評估OSA患者的認(rèn)知情況,了解OSA合并認(rèn)知功能障礙患者的睡眠、精神心理及腦功能狀態(tài),并進(jìn)行有效的干預(yù),對延緩OSA認(rèn)知功能障礙有重要意義。本研究通過探討老年OSA合并認(rèn)知功能障礙患者睡眠及腦功能狀態(tài)特點,有助于臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)高危人群并采取有效措施,以達(dá)到預(yù)防認(rèn)知功能損傷和延緩認(rèn)知功能損傷進(jìn)程的目的。

1 對象與方法

1.1研究對象 招募2022年2月至2023年10月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院廣西睡眠呼吸疾病診療中心就診的OSA患者102例,年齡(69.87±4.95)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>65歲;(2)經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測,呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h的OSA患者。排除患腫瘤、外傷、自身免疫病及其他重大疾病患者。所有研究對象均知曉本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。本研究獲廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理-KY-GZR-2022-021)。

1.2量表評估及分組 所有研究對象由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行量表評估,包括焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)、癥狀自評量表(Symptom Checklist 90,SCL90)評估患者的情緒狀態(tài)。通過匹茲堡睡眠量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評估患者的睡眠質(zhì)量。這些量表分?jǐn)?shù)越高,表示對應(yīng)癥狀越嚴(yán)重。簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination Scale,MMSE)是評估老年人群認(rèn)知功能損傷程度的簡易量表,MMSE評分27～30分為認(rèn)知功能正常[12]。據(jù)此,本研究將評分<27分的患者歸為OSA合并認(rèn)知功能障礙組(60例),≥27分者為單純OSA組(42例)。定向力評分為MMSE量表的第1題(今年是哪一年?)與第2題(你住在哪個省?)的總分之和;記憶力評分為MMSE量表的第3題(復(fù)述三樣物品)得分;注意力和計算力評分為MMSE量表的第4題(計算題)得分;回憶能力評分為MMSE量表的第5題(回憶復(fù)述三樣物品)得分;語言能力評分為MMSE量表的第6題至第11題(命名能力、復(fù)述能力、閱讀能力、三步命令、書寫能力和結(jié)構(gòu)能力)得分總和。

1.3腦功能狀態(tài)評估 腦功能狀態(tài)測量采用無創(chuàng)傷、非侵入式檢測方法,采用多功能組合式監(jiān)護(hù)儀(黑龍江華翔科技開發(fā)有限公司,HXD-Ⅰ型)對所有研究對象進(jìn)行檢測,清潔患者前額及耳垂部位皮膚后,連接導(dǎo)聯(lián),采集研究對象腦電波,從而計算相關(guān)大腦功能特征指標(biāo),包括腦耗能、腦混沌、腦惰性、氧乏指數(shù)、睡眠呼吸、情緒抵觸、焦慮傾向、抑郁傾向、緊張度、睡眠指數(shù)、腦內(nèi)斂、腦抑制、腦穩(wěn)定、腦協(xié)調(diào)、記憶加工、外專注、內(nèi)專注、腦疲勞、腦排空、反應(yīng)速度、左右腦偏側(cè)等。

1.4多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(澳大利亞Compumedics公司,E-series EEG/PSG儀)對所有研究對象進(jìn)行夜間8 h以上的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測。同步記錄腦電圖、眼動圖、下頜肌電圖、心電圖、血氧飽和度、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、指脈氧、鼾聲、肢體運動及體位等指標(biāo),監(jiān)測時間為晚22時至次晨6時。監(jiān)測結(jié)果由本院的注冊睡眠技師判讀,獲得多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、民族、OSA嚴(yán)重程度、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、SAS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。OSA合并認(rèn)知功能障礙組的SDS、SCL90和PSQI評分均高于單純OSA組,MMSE評分(包括定向力、記憶力、回憶能力、語言能力、注意力和計算力評分)及飲酒人數(shù)占比低于單純OSA組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床資料比較[M(P25,P75),n(%)]

2.2兩組腦功能狀態(tài)指標(biāo)比較 兩組腦功能狀態(tài)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組腦功能狀態(tài)指標(biāo)比較[M(P25,P75),分]

2.3兩組多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較 OSA合并認(rèn)知功能障礙組的N2期占比和N2期睡眠時間高于單純OSA組,非快速眼動(non-rapid eye movement,NREM)期AHI和總睡眠期AHI低于單純OSA組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

2.4MMSE評分與腦功能狀態(tài)指標(biāo)、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)以及其他量表評分的相關(guān)性分析結(jié)果 采用Spearman相關(guān)分析,結(jié)果顯示,MMSE評分與NREM期PLM指數(shù)(rs=-0.243,P=0.014)、睡眠期PLM指數(shù)(rs=-0.237,P=0.016)、N2期睡眠時間(rs=-0.243,P=0.014)、SDS評分(rs=-0.244,P=0.014)以及SAS評分(rs=-0.218,P=0.028)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,見表4。

表4 MMSE評分與腦功能狀態(tài)指標(biāo)、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測指標(biāo)以及其他量表評分的相關(guān)性分析結(jié)果

2.5影響OSA患者認(rèn)知功能的多元線性回歸分析結(jié)果 以MMSE量表總分為因變量,以NREM期PLM指數(shù)、睡眠期PLM指數(shù)、N2期睡眠時間、SDS評分以及SAS評分為自變量納入多元線性回歸分析。結(jié)果顯示N2期睡眠時間與OSA患者認(rèn)知功能下降有關(guān)(β=-0.019,P=0.017),見表5。

表5 影響OSA患者認(rèn)知功能的多元線性回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1睡眠不足或睡眠質(zhì)量差會影響免疫系統(tǒng)、體重管理、葡萄糖代謝、心腦血管健康、認(rèn)知能力、工作效率、心理健康和公共安全。有研究表明,睡眠參與了大腦代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和清除[13],包括與癡呆癥發(fā)病機(jī)制有關(guān)物質(zhì)的清除與代謝[14]。在老年人群前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)了OSA與認(rèn)知能力衰退或癡呆的風(fēng)險之間的聯(lián)系。2011年發(fā)表的一項研究顯示,在298名平均年齡為82.3歲的女性中,經(jīng)過4.7年的隨訪發(fā)現(xiàn),睡眠呼吸障礙患者更有可能發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)或癡呆[15]。一項國際阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)神經(jīng)影像學(xué)計劃研究顯示,OSA與早期MCI或AD失智的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)[16]。

3.2OSA患者在經(jīng)過整夜睡眠后仍會出現(xiàn)日間癥狀,嚴(yán)重影響日間活動,長期如此則會導(dǎo)致患者的心理狀態(tài)發(fā)生改變,包括易怒、疲勞、抑郁和焦慮[17]。流行病學(xué)研究表明抑郁癥是癡呆的獨立危險因素,可導(dǎo)致癡呆癥患者認(rèn)知功能加速衰退[18],加劇OSA帶來的損傷,或?qū)η楦?、認(rèn)知、呼吸和自主控制區(qū)域造成額外損傷[19]。OSA伴隨的神經(jīng)心理合并癥,會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變,使患者的情緒調(diào)節(jié)大腦區(qū)域出現(xiàn)損傷的同時還存在額外的損傷[20]。本研究發(fā)現(xiàn)OSA合并認(rèn)知功能障礙組的SDS、SCL-90評分均顯著高于單純OSA組,MMSE評分與SDS評分和SAS評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。OSA合并認(rèn)知功能障礙患者焦慮、抑郁情緒更明顯,焦慮、抑郁癥狀越重,認(rèn)知功能越差。本研究發(fā)現(xiàn)SAS評分與定向力、語言能力、注意力和計算力均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,提示焦慮癥狀越重,患者的定向力、語言能力、注意力和計算力越差。SDS評分和SCL90評分均與語言能力、注意力和計算力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,提示抑郁癥狀越重,患者的語言能力、注意力和計算力越差。抑郁、焦慮等情緒問題可能會加速OSA患者的認(rèn)知功能減退,主要是影響患者的定向力、語言能力、注意力和計算力。

3.3OSA造成的夜間低氧影響大腦組織細(xì)胞氧供,從而使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退,一般認(rèn)為夜間缺氧程度越嚴(yán)重,認(rèn)知功能減退越明顯[21]。本研究發(fā)現(xiàn)OSA合并認(rèn)知功能障礙組NREM期AHI和總睡眠期AHI均顯著低于單純OSA組。此外在兩項針對年齡>65歲和79～97歲的老年男性進(jìn)行的橫斷面研究中,沒有發(fā)現(xiàn)AHI與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)[22-23]。以上研究提示間歇性低氧血癥對認(rèn)知功能的影響仍不明確,需要進(jìn)一步研究明確間歇性缺氧與認(rèn)知功能損傷的關(guān)系與可能的機(jī)制。

3.4睡眠片段化、慢性睡眠剝奪會對腦脊液清除有毒物質(zhì)的活動造成破壞,可能產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白等有毒物質(zhì)蓄積,影響認(rèn)知功能。OSA患者睡眠結(jié)構(gòu)改變?nèi)缏ㄋ?slow-wave sleep,SWS)與REM期的減少被認(rèn)為與認(rèn)知功能減退相關(guān)[24]。隨著年齡的增長,睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)的改變,SWS和REM期減少[25]。本研究發(fā)現(xiàn)OSA合并認(rèn)知功能障礙組的N2期占比和N2期睡眠時間顯著高于單純OSA組,PSQI評分顯著高于單純OSA組,主觀睡眠質(zhì)量較單純OSA組差,且兩組患者N3期睡眠極少,入睡后清醒次數(shù)多。MMSE評分與NREM期PLM指數(shù)、睡眠期PLM指數(shù)、N2期睡眠時間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,N2期占總睡眠百分比與語言能力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

3.5OSA合并認(rèn)知功能障礙患者PLM指數(shù)高,導(dǎo)致夜間覺醒次數(shù)多,睡眠片段化,主觀睡眠質(zhì)量差。此外,PLM指數(shù)高提示可能存在周期性肢體運動障礙與不寧腿綜合征(restless leg syndrome,RLS),而RLS是帕金森病(Parkinson′s disease,PD)早期的臨床癥狀[26],因此臨床中PLM指數(shù)高可能提示OSA患者存在認(rèn)知功能損害。

綜上所述,OSA合并認(rèn)知功能障礙患者焦慮、抑郁情緒更明顯,焦慮、抑郁癥狀越重,OSA患者認(rèn)知功能越差。抑郁、焦慮等情緒問題可能會加速OSA患者的認(rèn)知功能減退,主要是影響患者的定向力、語言能力、注意力和計算力。睡眠片段化、慢性睡眠剝奪、睡眠結(jié)構(gòu)改變、主觀睡眠質(zhì)量差可能是導(dǎo)致OSA患者認(rèn)知功能下降的主要因素。PLM指數(shù)高可能提示OSA患者存在認(rèn)知功能損害。