內(nèi)異方聯(lián)合米非司酮片治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床研究

董亞娜，李燕紅，唐亞輝，丁玉，李高申，周艷艷

1. 黃河科技學(xué)院醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000 2. 黃河科技學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，河南 鄭州 450000 3. 河南省中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000

正常情況下，子宮內(nèi)膜位于子宮體內(nèi)，當(dāng)各種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外部位時，稱為子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）?！蹲訉m內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）》[1]指出，口服避孕藥物是治療EMT相關(guān)疼痛的一線類藥物。米非司酮為避孕藥中的一種，現(xiàn)臨床上常將其應(yīng)用于EMT 的臨床治療，可改善小腹脹痛癥狀[2]。EMT 屬于中醫(yī)學(xué)癥瘕、痛經(jīng)、血瘕等范疇。王肯堂《女科證治準(zhǔn)繩》言：“若夫七癥八瘕，則婦人居多，七者火數(shù)屬心，蓋血生于心。八者木數(shù)屬肝，蓋血?dú)w于肝。雖曰強(qiáng)分，理似不混。夫癥者堅也，堅則難破?！睍性敿?xì)描述血瘕相關(guān)癥狀，即“為血瘕之聚，令人腰痛不可以俯仰，橫骨下有積氣，牢如石，小腹里急苦痛，背膂疼，深達(dá)腰腹下攣”。唐容川于《血證論·瘀血》曰：“凡系離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身之血已睽絕而不合……此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化機(jī)，故凡血證總以去瘀為要?！敝赋鲅C治療要則在于祛瘀。因此，本研究基于“凡血證總以祛瘀為要”，選用內(nèi)異方，觀察該療法治療EMT 的臨床效果，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《臨床診療指南：婦產(chǎn)科學(xué)分冊》[3]中EMT 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)影像學(xué)、腹腔鏡檢查確診，表現(xiàn)為月經(jīng)異常、痛經(jīng)及盆腔痛等癥狀。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[4]辨證為氣滯血瘀證。主癥：經(jīng)期或經(jīng)前小腹刺痛或脹痛；拒按，甚或前后陰墜脹欲便；經(jīng)色暗；經(jīng)行量多或經(jīng)期延長；有血塊。次癥：盆腔有結(jié)節(jié)或包塊；胸肋乳房脹痛；經(jīng)前心煩易怒；口干便結(jié)；宮體壓痛；神疲乏力；帶下量多。舌脈：苔薄白，舌有瘀斑瘀點(diǎn)或紫暗，脈弦澀。符合上述2 項主癥和3 項次癥并結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；無相關(guān)藥物過敏史；患者與其家屬已同意，簽署知情書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或有生育要求患者；凝血功能異常；伴有惡性腫瘤；溝通能力或認(rèn)知功能異常。

1.5 一般資料選取2020 年2 月—2022 年5 月河南省中醫(yī)院收治的108 例EMT 患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各54 例。對照組年齡21～47 歲，平均（32.96±7.86）歲；病程11～31 個月，平均（20.63±6.55）個月；婚姻狀況為已婚42 例，未婚12 例。觀察組年齡23～44 歲，平均（33.28±6.79）歲；病程10～33 個月，平均（21.19±7.42）個月；婚姻狀況為已婚45 例，未婚9 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（20200211）。

2 治療方法

2.1 對照組給予米非司酮片（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950202，規(guī)格：25 mg/片）口服，于月經(jīng)第1 天口服，每次1 片，每天1 次，經(jīng)期停藥，持續(xù)治療3 個月經(jīng)周期。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)異方治療。處方：土茯苓、香附、黃芪各15 g，大血藤20 g，地鱉蟲、土貝母、鬼箭羽、連翹、烏藥、虎杖、柴胡、白芍各10 g，均為河南省中醫(yī)院門診藥房三九免煎顆粒。隨癥加減：月經(jīng)過多，加三七、仙鶴草各10 g；腹痛強(qiáng)烈，加血竭、川牛膝各10 g。每天1 劑，均分為2 等份，每天2 次，于每天早晚飯后用200 mL 溫水?dāng)嚢柚脸浞秩芙?，口服，持續(xù)治療3 個月經(jīng)周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評分。參考《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[5]評價中醫(yī)證候，觀察小腹脹痛、經(jīng)血量少、經(jīng)血夾血塊癥狀，按嚴(yán)重程度評分0～6 分，分?jǐn)?shù)越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。②疼痛介質(zhì)。分別于治療前后的月經(jīng)周期第10 天（即卵泡期），抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，離心分離血清，采用由上海聯(lián)祖生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒測定神經(jīng)生長因子（NGF）、前列腺素F2α（PGF2α）、前列腺素E2（PGE2）水平。③血液黏度。分別于治療前后的月經(jīng)周期第10 天（即卵泡期），抽取其清晨空腹安靜時肘靜脈血3 mL，采用眾馳Zonci 全自動血流變檢測儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司）測定血漿黏度、高切全血黏度及低切全血黏度。④血清相關(guān)因子水平。分別于治療前后的月經(jīng)周期第10 天（即卵泡期），抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，離心取適量血清，采用上海臻科生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒測定視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、細(xì)胞間黏附相關(guān)因子（ICAM-1）。分別于治療前后的月經(jīng)周期第3 天（即月經(jīng)期），抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，離心取適量血清，應(yīng)用上?？瞥尉S生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒測定單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表1。治療前，2 組小腹脹痛、經(jīng)血量少、經(jīng)血夾血塊評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組小腹脹痛、經(jīng)血量少、經(jīng)血夾血塊評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組小腹脹痛、經(jīng)血量少、經(jīng)血夾血塊評分均低于對照組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)54 54小腹脹痛治療前4.81±0.87 4.76±0.91 0.291 8 0.771 0治療后2.04±0.78①1.62±1.02①2.403 6 0.018 0經(jīng)血量少治療前5.02±0.86 4.96±0.82 0.371 0 0.711 3治療后2.02±0.79①1.59±1.15①2.264 8 0.025 6經(jīng)血夾血塊治療前4.93±0.84 4.96±0.85 0.184 5 0.854 0治療后2.11±0.86①1.66±1.08①2.395 2 0.018 4

4.2 2 組治療前后疼痛介質(zhì)水平比較見表2。治療前，2 組NGF、PGF2α、PGE2 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組NGF、PGF2α、PGE2水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組NGF、PGF2α、PGE2 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后疼痛介質(zhì)水平比較（±s）pg/mL

表2 2 組治療前后疼痛介質(zhì)水平比較（±s）pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)54 54 NGF治療前270.64±18.31 268.91±19.24 0.478 6 0.633 2治療后220.71±15.83①190.64±13.27①10.697 4＜0.001 PGF2α治療前308.43±16.81 310.16±15.69 0.552 9 0.581 5治療后215.27±13.16①157.32±10.52①25.275 6＜0.001 PGE2治療前463.28±26.13 460.84±27.62 0.471 6 0.638 2治療后315.74±20.16①234.25±18.05①22.129 8＜0.001

4.3 2 組治療前后血液黏度比較見表3。治療前，2 組血漿黏度、高切全血黏度、低切全血黏度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血漿黏度、高切全血黏度、低切全血黏度均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血漿黏度、高切全血黏度、低切全血黏度均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血液黏度比較（±s）mPa·s

表3 2 組治療前后血液黏度比較（±s）mPa·s

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)54 54血漿黏度治療前1.92±0.38 1.87±0.42 0.648 7 0.517 9治療后1.71±0.28①0.75±0.13①22.851 9＜0.001高切全血黏度治療前9.90±2.18 9.92±2.13 0.048 2 0.961 6治療后6.84±2.06①4.52±1.08①7.329 7＜0.001低切全血黏度治療前14.64±1.83 14.57±1.91 0.194 5 0.846 2治療后12.24±1.73①10.31±1.54①6.123 4＜0.001

4.4 2 組治療前后血清相關(guān)因子水平比較見表4。治療前，2 組血清RBP4、MCP-1、ICAM-1 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清RBP4、MCP-1、ICAM-1 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清RBP4、MCP-1、ICAM-1水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清相關(guān)因子水平比較（±s）ng/L

表4 2 組治療前后血清相關(guān)因子水平比較（±s）ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別對照組觀察組t 值P 值例數(shù)54 54 RBP4治療前28.24±8.73 27.93±9.16 0.180 1 0.857 5治療后18.75±4.08①14.03±3.61①6.366 8＜0.001 MCP-1治療前40.17±8.64 38.92±9.25 0.725 7 0.469 6治療后17.82±4.73①11.06±3.62①8.340 0＜0.001 ICAM-1治療前508.63±70.25 510.27±69.17 0.122 2 0.902 9治療后358.36±37.62①264.81±30.16①14.257 4＜0.001

5 討論

異位的子宮內(nèi)膜可侵犯機(jī)體任何部位，若異位在卵巢，可形成卵巢巧克力囊腫；異位在子宮肌層，可形成子宮腺肌癥等。導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位的原因尚不明確，可能與女性經(jīng)血逆流或者宮腔內(nèi)手術(shù)有關(guān)，子宮內(nèi)膜通過靜脈或淋巴系統(tǒng)播散到其他部位；也可能與遺傳因素、免疫與炎癥等因素相關(guān)[6-7]。藥物保守治療及手術(shù)治療為EMS 患者的主要治療方法，手術(shù)治療利于病灶范圍及性質(zhì)的明確，利于患者疼痛程度的減輕，但由于囊腫可浸潤、擴(kuò)散與增長，手術(shù)分離易破裂而造成無法徹底清除，使得術(shù)后易復(fù)發(fā)，故臨床多以藥物保守治療為主。米非司酮為臨床上治療EMT 患者經(jīng)驗(yàn)用藥，可改善其痛經(jīng)癥狀，但可能引起腹瀉、嘔吐等[8]。相關(guān)研究指出，中藥療法可有效調(diào)節(jié)EMT 患者疼痛程度，改善其生活質(zhì)量[9]。

米非司酮作用于下丘腦-垂體系統(tǒng)，促使性激素釋放減少，推動內(nèi)膜細(xì)胞萎縮、死亡進(jìn)程，并促使核因子活性降低，使得異位內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)膜腺體凋亡，利于痛經(jīng)、腹痛等癥狀改善，對疼痛相關(guān)因子水平有一定調(diào)節(jié)作用[10]?！堆C論》中載：“一切不治之證，總由不善去瘀之故?！敝赋鲅C遷延不愈的關(guān)鍵在于“瘀”，又言：“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化機(jī)，故凡血證總以去瘀為要”。言明血證當(dāng)以活血化瘀為主。本研究采用內(nèi)異方，方中君以土茯苓清熱除濕、解毒通絡(luò)，地鱉蟲活血止痛；臣以土貝母散結(jié)解毒，鬼箭羽通絡(luò)解毒消腫，大血藤散瘀止痛、清熱消腫，連翹清熱解毒、散結(jié)消腫；香附理氣解郁、止痛調(diào)經(jīng)，炙黃芪健脾益氣，烏藥行氣散寒止痛，共為佐使之藥，全方共奏行氣化瘀、解毒消癰之功，嚴(yán)格遵循活血化瘀的原則，點(diǎn)明“凡血證總以去瘀為要”的核心，從而有效改善小腹脹痛、經(jīng)血量少等癥狀。藥理研究顯示，大血藤中含有豐富的黃酮類化合物和多酚類化合物等天然抗氧化劑，可以清除體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，減輕組織損傷，具有良好的鎮(zhèn)痛活性[11]；香附中的揮發(fā)油如β-石竹烯和茴香醚可影響神經(jīng)細(xì)胞傳遞機(jī)制，利于鎮(zhèn)痛效果的改善[12]；柴胡中的柴胡苷和柴胡素可影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和對離子通道的調(diào)節(jié)，且可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，改善情緒，緩解精神緊張和焦慮等情況，減輕疼痛感受，從而調(diào)控疼痛相關(guān)因子水平[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后2 組小腹脹痛、經(jīng)血量少、經(jīng)血夾血塊評分較治療前降低，觀察組低于對照組；2 組NGF、PGF2α、PGE2水平較治療前降低，觀察組低于對照組，表明內(nèi)異方可改善EMT 患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)。

米非司酮對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡、壞死過程具有誘導(dǎo)作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮、退化，利于病灶壞死與吸收，對微循環(huán)有改善作用[14]。內(nèi)異方中，白芍的主要成分白芍總苷可激活絲氨酸/蘇氨酸激酶-內(nèi)皮型一氧化氮合酶-環(huán)磷酸鳥苷通路，抑制L 型鈣離子通道，利于血管擴(kuò)張；且白芍總苷可增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，激活凝血酶原，利于高、低切變率下全血黏度及血漿黏度的降低[15]；地鱉蟲中的多肽成分可調(diào)節(jié)血液流動性及黏滯性，降低全血黏度，且其含有的溶栓酶可減少纖維蛋白原的含量，抑制血液凝固過程與血小板的聚集[16]；鬼箭羽水煎液可提高血漿纖溶活性，利于血液黏度的調(diào)節(jié)[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血漿黏度、高切全血黏度、低切全血黏度低于對照組，表明內(nèi)異方可改善EMT 患者血液黏度。

米非司酮由19-去甲睪酮衍生，可促使白細(xì)胞介素-6 及腫瘤壞死因子-α 釋放減少，使免疫反應(yīng)減輕，利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，可一定程度調(diào)節(jié)血清相關(guān)因子水平[18]。內(nèi)異方中，大血藤中的黃酮類和多酚類化合物可抑制炎性細(xì)胞釋放的多種炎癥介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)[19]；黃芪中的總黃酮可抑制白細(xì)胞趨化、減少組織水腫和局部血管擴(kuò)張，且黃芪總黃酮可增強(qiáng)機(jī)體防御能力，提高免疫功能，從而共同發(fā)揮抗炎作用[20]；香附中的β-石竹烯和茴香醚等可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)免疫力，拮抗白細(xì)胞趨化及致炎物質(zhì)的產(chǎn)生[21]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 組治療3 個月經(jīng)周期后RBP4、MCP-1、ICAM-1 水平較治療前降低，觀察組低于對照組，表明內(nèi)異方可改善EMT 患者血清相關(guān)因子水平。

綜上所述，基于“凡血證總以祛瘀為要”，內(nèi)異方可改善EMT 患者血液黏度，調(diào)節(jié)血清相關(guān)因子水平，改善臨床癥狀及疼痛介質(zhì)，療效優(yōu)于米非司酮。