降濁合劑治療痰濁內(nèi)阻型無(wú)癥狀高尿酸血癥臨床研究

卓和偉，雷振東，鄭珍妮

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水市中醫(yī)院，浙江 麗水 323000

高尿酸血癥（HUA）是一種代謝綜合征。隨著生活水平的提高，人們對(duì)高嘌呤食物的攝取越來(lái)越多，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂而引起HUA[1]。流行病學(xué)研究表明，不同種族的HUA 患病率為2.6%～36.0%，近年來(lái)患病率逐漸上升且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)[2]。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果表明，2000—2014 年中國(guó)HUA 的總體患病率為13.3%，已成為我國(guó)除糖尿病以外的第二大代謝性疾病[3]。HUA 是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是心血管疾病、慢性腎臟病、代謝綜合征等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。因此，在無(wú)明顯癥狀表現(xiàn)時(shí)及時(shí)糾正HUA 患者的血尿酸（SUA）水平，可有效減少痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及心血管等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。HUA 的形成多是尿酸生成過(guò)多或排泄不足導(dǎo)致，故臨床上多以減少尿酸生成、促進(jìn)尿酸排泄為主要治療手段[6]。苯溴馬隆片是臨床上常用的降尿酸藥，可促進(jìn)尿酸在腎臟的排泄[7]，但是具有惡心、嘔吐等胃腸道不適反應(yīng)，且停藥后易反復(fù)[8]，治療效果不甚理想。中醫(yī)藥治療HUA 也有獨(dú)特的療效，根據(jù)辨證論治個(gè)性化治療，可有效降低SUA 水平[9]，且不良反應(yīng)少，安全性較高。本研究觀察降濁合劑治療痰濁內(nèi)阻型無(wú)癥狀HUA 的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《高尿酸血癥和痛風(fēng)病癥結(jié)合診斷指南（2021-01-20）》[10]及《痛風(fēng)及高尿酸血癥病證結(jié)合診療指南》[11]中HUA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2 次空腹SUA 濃度男性＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L，絕經(jīng)后婦女SUA 水平參考男性標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]中痰濁內(nèi)阻證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：神疲乏力，渴不多飲，便溏不爽，頭部昏重。次癥：頭暈?zāi)垦＃貝炿淦?，口苦等。舌脈：舌苔膩，脈滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)關(guān)節(jié)疼痛等痛風(fēng)癥狀；年齡18～75 歲；患者在治療前半個(gè)月內(nèi)未服用降尿酸藥物；患者已充分了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)性HUA；合并嚴(yán)重心腦血管疾病或嚴(yán)重腎損害；對(duì)治療藥物過(guò)敏；合并全身感染性疾病或嚴(yán)重過(guò)敏；孕婦或哺乳期婦女；依從性差，不能配合治療。

1.5 一般資料選取2021 年6 月1 日—2022 年5 月31 日至浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水市中醫(yī)院門診部就診且明確診斷為痰濁內(nèi)阻型的HUA 患者64 例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各32 例。治療組男21 例，女11 例；年齡27～70 歲，平均（47.32±6.51）歲；病程1～10 年，平均（6.84±0.78）年；平均SUA（534.26±64.22）μmol/L。對(duì)照組男22 例，女10 例；年齡28～68 歲，平均（48.35±6.87）歲；病程1.5～11 年，平均（6.94±0.89）年；平均SUA（530.51±63.87）μmol/L。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2020-XY-0020）。

2 治療方法

參考《痛風(fēng)及高尿酸血癥病證結(jié)合診療指南》[11]，對(duì)2 組患者進(jìn)行生活方式的干預(yù)。囑患者避風(fēng)寒，戒煙酒，多飲水；少食肥甘厚味，減少肉類、海鮮、濃湯、動(dòng)物內(nèi)臟等高嘌呤食物的攝入，多食新鮮蔬菜水果，清淡飲食；避免過(guò)度勞累，適當(dāng)午休，同時(shí)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)體質(zhì)、控制體質(zhì)量。

2.1 對(duì)照組每天早餐后口服苯溴馬隆片（常州康普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990335，規(guī)格：50 mg/片），每天1 次，每次1 片。連續(xù)服用4 周。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服降濁合劑。處方：生黃芪、丹參、生薏苡仁、生麥芽、土茯苓、絞股藍(lán)、生葛根、生山楂各30 g，生蒼術(shù)、荷葉、澤瀉各15 g，車前子10 g。舌苔黃膩者加黃芩、黃連；便溏不爽者加大黃；痰阻氣滯血瘀較重者加桃仁、紅花。上藥每天1 劑，煎煮前先水沒(méi)過(guò)藥材浸泡2 h，水煎取汁400 mL，分2 次溫服。連續(xù)服用4 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療4 周后及隨訪3 個(gè)月后評(píng)價(jià)2 組臨床療效。②SUA。在治療前3 d和治療前1 d 于清晨抽取2 組空腹8 h 后靜脈血4 mL，測(cè)定SUA 水平，在2 次SUA 水平均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下取2 次測(cè)量的平均值；同樣，治療后第1 天和第3 天分別于清晨抽取2 組空腹后8 h 靜脈血，測(cè)定SUA 水平并取平均值記錄。③中醫(yī)證候積分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]制定中醫(yī)證候積分調(diào)查表，包括渴不多飲、神疲乏力、便溏不爽、頭部昏重4 項(xiàng)，根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0～6 分，分?jǐn)?shù)越高代表越嚴(yán)重，分別在治療前24 h 內(nèi)和治療后24 h 統(tǒng)計(jì)2 組中醫(yī)證候積分。④不良反應(yīng)。試驗(yàn)過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)2 組的血壓水平、肝腎功能等，密切觀察2 組是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)處理并記錄。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[14]擬定。顯效：治療后SUA 水平基本恢復(fù)正常，SUA降低百分率≥95%，且隨訪3 個(gè)月內(nèi)未見回升；有效：治療后SUA 降低百分率≥95%，但隨訪3 個(gè)月再次復(fù)發(fā)，或治療后SUA 降低百分率≥70%，且隨訪1 個(gè)月內(nèi)未見明顯回升；無(wú)效：治療后SUA 降低百分率≥70%，但隨訪1 個(gè)月內(nèi)再次復(fù)發(fā)，或治療后SUA 降低百分率＜70%或SUA 水平反而上升。SUA降低百分率=（治療前SUA 水平-治療后SUA 水平）/（治療前SUA 水平-正常SUA 水平），正常尿酸水平參考西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組總有效率90.63%，高于對(duì)照組71.88%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后SUA 水平比較見表2。治療前，2 組SUA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組SUA 水平均降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后SUA 水平比較（±s）μmol/L

表2 2 組治療前后SUA 水平比較（±s）μmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組例數(shù)32 32治療前534.26±64.22 530.51±63.87治療后397.56±45.46①②436.93±49.88①

4.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表3。治療前，2 組渴不多飲、神疲乏力、便溏不爽、頭部昏重等中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組渴不多飲、頭部昏重中醫(yī)證候積分下降（P＜0.05），治療組渴不多飲、神疲乏力、便溏不爽、頭部昏重中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），且治療組4 項(xiàng)中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32渴不多飲5.32±0.85 1.22±0.35①②5.40±0.77 3.81±0.89①神疲乏力5.73±0.94 0.87±0.54①②5.69±0.85 4.02±0.68便溏不爽5.28±0.69 1.68±0.47①②5.37±0.74 4.85±0.78頭部昏重5.16±0.74 0.84±0.39①②5.25±0.63 3.98±0.66①

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較在研究過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)2 例輕微惡心癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率6.25%；治療組出現(xiàn)1 例輕微腹脹，不良反應(yīng)發(fā)生率3.13%。2 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

無(wú)癥狀HUA 是僅SUA 水平升高，但未出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積的癥狀與體征的代謝異常綜合征[15]。目前HUA 的發(fā)病率較高但降尿酸達(dá)標(biāo)率卻比較低[16]。苯溴馬隆作為降尿酸的一線用藥，可抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸的排出以起到降低SUA 的作用[17]。該藥相比其他降尿酸藥物不良反應(yīng)相對(duì)較輕，但仍有胃腸道不適、少數(shù)可致嚴(yán)重肝損害等不良反應(yīng)[18]。臨床研究表明，中藥可有效降低HUA 患者的SUA，減輕痛風(fēng)的疼痛程度[19]。

HUA 歸屬于中醫(yī)歷節(jié)、痹證等范疇。《素問(wèn)·痹病篇》中載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為病?！倍嗾J(rèn)為人體正氣素虛，加之風(fēng)寒濕邪入侵，留滯于筋骨，導(dǎo)致氣血瘀滯，不通則痛，而無(wú)癥狀HUA 則屬于歷節(jié)、痹證的早期階段。根據(jù)張仲景《金匱要略》中對(duì)于寒濕歷節(jié)和風(fēng)濕歷節(jié)的治療可知此病多責(zé)之于濕邪。加之現(xiàn)代人嗜食肥甘厚味，滋膩礙胃易生濕化痰，痰濁內(nèi)生則阻礙氣機(jī)，脾胃運(yùn)化無(wú)力，發(fā)為無(wú)癥狀HUA 的神疲乏力、頭部昏重、渴不欲飲、便溏不爽等臨床表現(xiàn)。其痰濁即指尿酸，故HUA 的主要證型為痰濁內(nèi)阻，治療多以化痰泄?jié)?，補(bǔ)氣健脾為主。降濁合劑是在名老中醫(yī)王暉的降濁合劑基礎(chǔ)上加減部分藥物而成，其中車前子、澤瀉、薏苡仁、荷葉、土茯苓健脾利水滲濕，使邪有出路；配合黃芪、絞股藍(lán)補(bǔ)氣健脾以驅(qū)痰濁，脾健可運(yùn)則痰濁不生，補(bǔ)中有清，補(bǔ)而不滯；蒼術(shù)苦溫燥濕，為燥濕健脾之要藥；麥芽、山楂行氣以健脾，同時(shí)山楂、澤瀉亦有化濁降脂之效；丹參性苦寒，可活血祛瘀，化脾胃絡(luò)脈之瘀滯，復(fù)脾胃生化之能；配合葛根、荷葉升發(fā)清陽(yáng)，使清陽(yáng)上升、濁陰下降，恢復(fù)體內(nèi)陰陽(yáng)平衡。全方共奏補(bǔ)氣健脾、利濕泄?jié)?、散瘀通滯之功。黃嘌呤氧化酶（XOD）是形成尿酸的關(guān)鍵酶，可將攝入體內(nèi)的黃嘌呤在肝臟中轉(zhuǎn)化為尿酸，故抑制XOD 活性可有效減少尿酸的生成[20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，葛根、山楂、丹參和澤瀉可通過(guò)抑制XOD 的活性起到良好的降尿酸作用，同時(shí)葛根中的葛根素還可提高尿酸在尿液中的溶解度以達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄的作用[20-23]。土茯苓中提取的黃酮類物質(zhì)、荷葉中的荷葉堿及絞股藍(lán)不僅可通過(guò)降低XOD、腺苷脫氨酶（ADA）及黃嘌呤脫氫酶（XDH）活性減少尿酸生成，還可以下調(diào)腎臟尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT 1）及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT 9）mRNA 的表達(dá)，升高有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATs）的表達(dá)以促進(jìn)腎臟尿酸排泄，從而起到多靶點(diǎn)降尿酸的作用[24-26]。

本研究結(jié)果表明，治療組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且治療組降尿酸的水平及中醫(yī)證候積分的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明在苯溴馬隆片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用降濁合劑可有效降低尿酸水平，且近期內(nèi)復(fù)發(fā)率低，無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性較好。