6種中藥注射液治療卒中后抑郁的網(wǎng)狀Meta分析

彭 濤,楊一帆,謝欣純,徐培麗,胡 楠,戎 杰,閆詠梅

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)a.第一臨床醫(yī)學(xué)院; b.附屬醫(yī)院腦病一科,陜西 咸陽 712000)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)在臨床上主要表現(xiàn)為情緒低落、精力不足、悲觀和興趣減退,嚴(yán)重時甚至可能導(dǎo)致患者自殺[1-2],是腦卒中后最常見和最嚴(yán)重的神經(jīng)精神并發(fā)癥之一[3]。有前瞻性橫斷面研究[4-5]顯示,大約20%的腦卒中患者在12個月的隨訪中患上抑郁癥,而在卒中后的第一年內(nèi)患者的發(fā)病率更高,且伴有高致殘率、高死亡率和自殺率。處于抑郁狀態(tài)下的患者康復(fù)鍛煉的主動性和積極性降低,嚴(yán)重影響了日常生活能力和神經(jīng)功能的恢復(fù)[6],同時由于疾病康復(fù)治療時間較長,也給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7-8]。隨著人口老齡化趨勢的加劇,PSD的發(fā)病率逐年上升。因此,研究卒中后抑郁的治療和預(yù)防具有極為重要的價值和意義[3]。

目前PSD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,治療上主要采用西醫(yī)類抗抑郁藥物,如氟西汀、舍曲林等,但總體治療效果并不理想,患者長期使用可能出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),同時容易發(fā)生病情反復(fù)等問題[9],因此選擇安全有效的治療策略顯得尤為重要。中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)、個體化等特點(diǎn),其豐富的治療方法和給藥途徑在卒中后抑郁的治療方面具有顯著優(yōu)勢[10-11],目前已廣泛應(yīng)用于我國卒中后抑郁患者的治療中,能夠彌補(bǔ)西藥治療的不足之處。

中藥注射液是提取中藥有效成分后制成的藥物,然而,不同中藥注射液成分差異較大,因此治療效果也存在顯著差異。然而,很少有研究對這些中藥注射液進(jìn)行全面比較。因此,本研究采用了網(wǎng)狀Meta分析的方法,對不同種類的中藥注射液在PSD治療中的效果指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)比較,旨在為臨床治療和用藥提供更為全面的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、PubMed、Web of Science和Cochrane圖書館7個數(shù)據(jù)庫,檢索時間為各個數(shù)據(jù)建庫到2022年10月。通過主題詞與自由詞組合的方式進(jìn)行檢索,中文檢索詞為“腦卒中后抑郁”“中風(fēng)后抑郁”“腦卒中后抑郁癥”“卒中后抑郁”“卒中后抑郁癥”“中藥注射液”。外文檢索詞為“Post-stroke Depression”“Poststroke Depression”“PSD”“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“Placebo”“RCT”“Random” “injection”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):1)國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗研究,文獻(xiàn)語言為中文或英文;2)研究對象為被診斷為PSD的患者,患者的年齡、病程、性別等沒有要求;3)對照組(C)只接受西醫(yī)常規(guī)治療(CT),即口服選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭等)或安定和精神興奮藥復(fù)方制劑(氟哌噻噸美利曲辛片)等進(jìn)行干預(yù),單用或聯(lián)合其他基礎(chǔ)治療藥物,試驗組(T)在此基礎(chǔ)上加用中藥注射液治療。

排除標(biāo)準(zhǔn):1)回顧性隊列研究、基于人群的橫斷面研究、病例對照研究和非隨機(jī)試驗;2)包括口服中藥、非藥物治療的隨機(jī)對照試驗;3)綜述、經(jīng)驗總結(jié)、動物實驗等;4)數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)發(fā)表、存在明顯錯誤或參考文獻(xiàn)不足2篇。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

從納入文獻(xiàn)中提取的結(jié)局指標(biāo)包括:1)臨床總有效率;2)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分;3)抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)評分;4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評價

使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊提供的偏倚風(fēng)險評估工具和Review Manager 5.4軟件,由2名研究人員各自獨(dú)立對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。在評估結(jié)束后,對7個偏倚風(fēng)險項目進(jìn)行交叉核對,包括結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、隨機(jī)化方法、研究者和受試者的盲法、分配隱藏、研究結(jié)果評價者的盲法、選擇性結(jié)局報告,以及其他潛在的偏倚來源,出現(xiàn)分歧時由第三人介入判斷。最終這些文獻(xiàn)根據(jù)低風(fēng)險、風(fēng)險不明確和高風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了質(zhì)量評估。

1.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取

將檢索到的所有文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnoteX9,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,由2位研究人員各自獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。首先通過閱讀標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選;全文獲取通過初步篩選的文獻(xiàn),通過閱讀全文進(jìn)行最終篩選。建立Excel表格用于提取文獻(xiàn)信息,包括作者、出版日期、患年齡、性別、病程、干預(yù)措施、藥物治療周期、臨床總有效率、HAMD評分、SDS評分和不良反應(yīng)等。在數(shù)據(jù)提取完成后,對各項信息進(jìn)行交叉核對。如果出現(xiàn)數(shù)據(jù)不一致的情況,再次閱讀原文進(jìn)行解決,或引入第3位研究者協(xié)商判定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

屬于連續(xù)性變量的合并效應(yīng)量以均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(CI)表示[12];屬于二分類變量的合并效應(yīng)量以風(fēng)險比(RR)及95%表示。使用Stata 15.1軟件創(chuàng)建網(wǎng)絡(luò)圖,以可視化不同干預(yù)措施之間的關(guān)系。該證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中的每個節(jié)點(diǎn)代表一種干預(yù)措施,直線代表這些干預(yù)措施之間直接比較的證據(jù),直線的粗細(xì)反映了參與直接比較的研究數(shù)量;使用R 4.2.3軟件進(jìn)行了貝葉斯分析,使用RJAGS和GEMTC包構(gòu)建模型,對包含常規(guī)西醫(yī)治療在內(nèi)的3種干預(yù)措施進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)薈萃分析,迭代次數(shù)設(shè)置為50 000次,退火次數(shù)設(shè)置為20 000次,使用4個馬爾可夫鏈進(jìn)行擬合。如果干預(yù)網(wǎng)絡(luò)圖顯示出封閉環(huán)結(jié)構(gòu),則進(jìn)行不一致性檢驗;如果網(wǎng)絡(luò)圖沒有形成封閉環(huán),則使用一致性模型,計算累積排名曲線下的面積(SUCRA)值,并使用R軟件中的GEMTC包繪制排名圖,對各種治療干預(yù)手段進(jìn)行排名。SUCRA值越接近1,表示治療效果越好,排名越高;SUCRA值越接近0,表示治療效果越差,排名越低。在柱狀排序概率圖中,概率值越高,提示干預(yù)措施位于該排名的概率越大。對于納入超過10項研究的結(jié)果指標(biāo),使用Stata 15.1軟件繪制漏斗圖,以檢測可能的發(fā)表偏倚。

本研究分析方案已在國際前瞻性系統(tǒng)評價登記冊PROSPERO中注冊發(fā)布(注冊號:CRD42022370557)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索675篇相關(guān)文獻(xiàn)。各數(shù)據(jù)庫來源的具體文獻(xiàn)數(shù)量如下:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫58篇、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺55篇、VIP 39篇、SinoMed 49篇、PubMed 284篇、Embase 53篇、Web of Science 119篇、Cochrane Library 18篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要及全文,最終篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的14篇文獻(xiàn)[13-26]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基線特征及質(zhì)量評價

納入的14項研究共包括1206例患者,其中實驗組686例,對照組520例。研究涉及6種中藥注射液,分別為:刺五加注射液(CWJ)、銀杏達(dá)莫注射液(YXDM)、醒腦靜注射液(XNJ)、天麻素注射液(TMS)、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(YXRTNZP)和血塞通注射液(XST)。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

所納入的研究中,4篇[16,18,21,26]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組,4篇[14-15,17,24]以入院順序和住院號奇偶數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分組,其余研究未明確說明隨機(jī)分組方法;2篇[16,23]未報告事先設(shè)計的干預(yù)措施和檢測指標(biāo),且未提及分配隱藏的情況;數(shù)據(jù)完整性方面,所納入文獻(xiàn)中均沒有脫落或失訪情況發(fā)生;其他潛在偏倚情況的信息不詳。見圖2。

圖2 風(fēng)險偏倚評價圖

2.3 臨床總有效率

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

共11項入選研究討論了臨床總有效率指標(biāo),涉及6種中藥注射液,證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中沒有形成閉合環(huán),故不進(jìn)行不一致性檢測。見圖3A。

A:網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖。圖3 臨床總有效率的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖和SUCRA概率排序

B:SUCRA概率排序圖。圖3(續(xù))

2.3.2 網(wǎng)狀Meta分析

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明,TMS+CT[RR=0.8,95%CI(0.64,0.96)]、YXDM+CT[RR=0.8,95%CI(0.64,0.96)]和YXRTNZP+CT[RR=0.8,95%CI(0.64,0.96)]均顯示出對患者更有益,優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(P<0.05),而其他干預(yù)手段比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。6種中藥注射液聯(lián)合CT治療PSD的臨床療效的SUCRA概率排序依次為:TMS+CT>XNJ+CT>YXDM+CT>YXRTNZP+CT>XST+CT>CWJ+CT>CT。見圖3B。

表2 臨床總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果RR(95%CI)

2.4 HAMD評分

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

共納入10項研究,涉及5種中藥注射液。圖中點(diǎn)的大小表示各項研究的樣本量,線的粗細(xì)反映了研究的數(shù)量。由圖可知銀杏達(dá)莫注射液+西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)比較的文獻(xiàn)量最多,樣本量最大,見圖4A。

A:網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖;B:SUCRA概率排序圖。圖4 HAMD評分的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖和SUCRA概率排序

2.4.2 Meta分析結(jié)果

通過網(wǎng)狀Meta分析,經(jīng)計算I2>50,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型,最終產(chǎn)生了15個兩兩比較結(jié)果,其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 HAMD的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 MD(95%CI)

2.4.3 SUCRA概率排序

根據(jù)網(wǎng)狀Meta分析可知,5種中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PSD的臨床療效的累積曲線下面積排序(SUCRA)見圖4B。概率排序依次為:XNJ+CT>CWJ+CT>XST+CT>YXDM+CT>YXRTNZPN+CT>CT。

2.5 SDS評分

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

共納入5項研究,涉及4種中藥注射液,圖中點(diǎn)的大小表示各項研究的樣本量,線的粗細(xì)反映了研究的數(shù)量。沒有見到閉合環(huán)出現(xiàn),因此不用進(jìn)行不一致性檢測,詳見圖5A。

2.5.2 Meta分析結(jié)果

通過網(wǎng)狀Meta分析,經(jīng)計算I2>50,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型,最終產(chǎn)生了10個兩兩比較結(jié)果,其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 SDS的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 MD(95%CI)

2.5.3 SUCRA概率排序

根據(jù)網(wǎng)狀Meta分析可知,4種中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PSD的臨床療效的累積曲線下面積排序(SUCRA)見圖5B。排序從高到低依次為:XNJ+CT>YXDM+CT>TMS+CT>XST+CT>CT。

2.6 不良反應(yīng)

共有7項研究報告了不良反應(yīng),其中2項[13,19]研究兩組內(nèi)均無不良反應(yīng)發(fā)生,其余5項[14-15,22-23,26]均為輕度不良反應(yīng),其中YXRTNZPN+CT組不良反應(yīng)例數(shù)稍多,其他研究組內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況比對照組少。

2.7 發(fā)表偏倚

以臨床總有效率為例繪制倒漏斗圖,結(jié)果表明兩側(cè)在分布上存在不均勻,這表明可能存在一定的發(fā)表偏倚,詳見圖6。

圖6 臨床總有效率的漏斗圖

3 討論

PSD是腦卒中患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[27],對患者的生活質(zhì)量的恢復(fù)和康復(fù)進(jìn)程的推進(jìn)構(gòu)成了嚴(yán)重阻礙[28]。雖然藥物治療一直是PSD的主要治療手段[29],但單純抗抑郁藥治療效果不佳,存在著起效慢、不良反應(yīng)大、停藥后易復(fù)發(fā)等諸多問題[30]。如何充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢以提高PSD患者的治療效果,是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)[31]。中藥注射液作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程中產(chǎn)生的一種重要劑型,具備從多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)、多途徑干預(yù)治療PSD的潛力[32],具有安全性好、毒副作用小的優(yōu)勢[33],在目前的臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出顯著的療效。然而,用于治療PSD的中藥注射液種類繁多,不同品類之間缺乏直接比較,這使得臨床醫(yī)師在選擇合適的重要注射液時缺乏參考。因此,本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法[34],對幾種常用的中藥注射液在治療PSD方面的療效進(jìn)行了全面評估和比較,旨在為中藥注射液輔助治療PSD提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),也為相關(guān)臨床研究和實踐提供參考。

本研究結(jié)果顯示,中藥注射液對卒中后抑郁患者癥狀改善的療效較好,且每種中藥注射液均有獨(dú)特的優(yōu)勢,具體表現(xiàn)如下:1)在臨床總有效率方面,天麻素注射液成為最佳干預(yù)措施的可能性最大,療效排序前3的方案為天麻素注射液+西醫(yī)常規(guī)治療>醒腦靜注射液+西醫(yī)常規(guī)治療>銀杏達(dá)莫注射液+西醫(yī)常規(guī)治療;2)在HAMD評分方面,醒腦靜注射液成為最佳干預(yù)措施的可能性最大,療效排序前3的方案為西醫(yī)常規(guī)治療+醒腦靜注射液>西醫(yī)常規(guī)治療+刺五加注射液>西醫(yī)常規(guī)治療+血塞通注射液;3)在SDS評分方面,醒腦靜注射液成為最佳干預(yù)措施的可能性最大,療效排序前3的方案為西醫(yī)常規(guī)治療+醒腦靜注射液>西醫(yī)常規(guī)治療+銀杏達(dá)莫注射液>西醫(yī)常規(guī)治療+天麻素注射液;4)不良反應(yīng)發(fā)生率方面,醒腦靜注射液治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低,雖然銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液+西醫(yī)常規(guī)治療組報道的不良反應(yīng)例數(shù)較多,但其他研究組內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況也較對照組少,且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。表明中藥注射液在臨床安全性方面具有相對優(yōu)勢[32],可協(xié)同增強(qiáng)治療效果,并在一定程度上減輕常規(guī)西藥的副反應(yīng)。醒腦靜注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在多項結(jié)局指標(biāo)中表現(xiàn)最佳,有望成為最優(yōu)治療方案。

盡管多種中藥注射液可用于治療PSD,但它們的作用機(jī)理卻各有相同。醒腦靜注射液源于中醫(yī)古方安宮牛黃丸[35],成分包括人工麝香、梔子、郁金、冰片,具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效[36]。現(xiàn)代藥理研究[37]證實,醒腦靜注射液通過提高單胺類遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)的釋放,促進(jìn)腦組織中神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(NT-3)蛋白的表達(dá),改善模型大鼠抑郁樣情緒并增加其自發(fā)活性。

天麻是臨床常用的治風(fēng)良藥,起源于《神農(nóng)本草經(jīng)》。天麻素注射液是其單體制劑,主要成分是天麻素,具有鎮(zhèn)靜安神、擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、增加椎基底動脈供血和改善腦循環(huán)等作用[38]。有研究[39-40]發(fā)現(xiàn)天麻素通過5-HT神經(jīng)系統(tǒng)和GABA神經(jīng)系統(tǒng)增加大鼠額皮質(zhì)5-HT和多巴胺含量,降低額皮質(zhì)5-羥吲哚乙酸等,發(fā)揮抗抑郁作用。其他實驗研究報道,天麻素通過降低模型鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素(NA)、DA含量,抑制單胺氧化酶B(MAO-B)活性,影響單胺類遞質(zhì)的表達(dá),發(fā)揮抗抑郁作用[41]。

刺五加注射液是中藥刺五加的提取物,具有平補(bǔ)肝腎、益精壯骨的功效[42],對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制雙向調(diào)節(jié)功能,臨床上廣泛用于心腦血管疾病的治療[20]。有研究[43]發(fā)現(xiàn),刺五加注射液不僅能增加超氧化物歧化酶活性、清除過多自由基,提高抑郁癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,還能通過調(diào)節(jié)生長抑素(SS)、P物質(zhì)(SP),神經(jīng)肽Y(NPY)等抑郁狀態(tài)標(biāo)志物的表達(dá),促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)肽功能的恢復(fù),改善記憶和認(rèn)知功能[44]?？傊?中藥注射液在改善PSD患者抑郁癥狀和認(rèn)知記憶恢復(fù)方面療效確切,且不良反應(yīng)較少。

然而,本研究還存在一定的不足之處:1)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量一般,多數(shù)研究的基線資料報告不完整,也未詳細(xì)報告分配隱藏和盲法,這可能影響結(jié)果的可靠性;2)納入的文獻(xiàn)大多數(shù)為中文,可能存在因地域?qū)е掳l(fā)表偏倚的潛在問題[45];3)不同研究中的對照組在干預(yù)措施方面仍然存在一定的臨床異質(zhì)性,如用藥類型、頻次和治療周期等;4)部分研究納入的患者樣本量較少,可能會對試驗結(jié)果的可信度產(chǎn)生影響。