非糜爛性胃食管反流病與食管胃結(jié)合部黏膜病變的相關(guān)性研究及其危險(xiǎn)因素分析

龍曉田, 張 萌, 花海洋, 李建輝, 郝 欣

(1.承德醫(yī)學(xué)院, 河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫(yī)院消化內(nèi)科, 河北 承德 067000)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物逆行蠕動(dòng)通過食管胃結(jié)合部(esophagogastric junction,EGJ)進(jìn)入食管及以上引起的癥狀和(或)遠(yuǎn)端食管的損傷[1]?；趦?nèi)鏡下表現(xiàn)的不同,可分為反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)和非糜爛性胃食管反流病(nonerosive reflux disease,NERD),其中內(nèi)鏡下存在食管遠(yuǎn)端黏膜破損、糜爛的診斷為RE,而NERD常根據(jù)患者反酸相關(guān)的主訴進(jìn)行評(píng)估診斷,尚無有力的內(nèi)鏡下診斷證據(jù)。但是NERD患者內(nèi)鏡下食管胃結(jié)合部微小病變可能與反流相關(guān),目前已證實(shí)NERD確實(shí)存在食管遠(yuǎn)端(齒狀線上)細(xì)微結(jié)構(gòu)的改變[2],我們認(rèn)為持續(xù)的酸反流也會(huì)導(dǎo)致齒狀線下胃近端黏膜對(duì)刺激作出增生反應(yīng),形成黏膜隆起的外觀。本文通過收集NERD患者的一般資料及胃鏡資料,分析NERD的相關(guān)因素,著重分析NERD與食管胃結(jié)合部(齒狀線以下)黏膜隆起性病變的相關(guān)性,目的在于為NERD患者提供內(nèi)鏡下支持性診斷證據(jù)。目前食管胃結(jié)合部尚無明確定義,根據(jù)Siewert分型將其界定在齒狀線上 1 cm 至齒狀線下2 cm之間[3]。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究收入2022年1月至2022年12月在承德市中心醫(yī)院行胃鏡檢查的患者,NERD組共納入192例,對(duì)照組納入204例。所有患者檢查前均填寫一般特征調(diào)查問卷及簽署相關(guān)知情同意書。NERD組納入標(biāo)椎:①因胃食管反流相關(guān)癥狀持續(xù)4個(gè)月及以上就診于我院且GERD Q量表評(píng)分≥8分者;②年齡18～80歲;③自愿接受一般特征問卷調(diào)查、胃鏡檢查,患者或家屬簽署知情同意書;排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期或哺乳期女性;②經(jīng)胃鏡檢查食管下段可見黏膜破損、糜爛的患者;③有消化道急性炎癥、食管胃底靜脈曲張、胃食管腫瘤等,或既往有胃食管手術(shù)的患者;④休克、意識(shí)障礙者,嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,精神失常不能合作者;⑤嚴(yán)重的心臟病如重度心力衰竭、惡性心律失常等,嚴(yán)重的呼吸道病變,如慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期、未得到控制的哮喘等。同期無胃食管反流相關(guān)癥狀于我院行胃鏡檢查且GERD Q量表評(píng)分<8分者納入對(duì)照組,年齡18～80歲之間,其排除標(biāo)準(zhǔn)同NERD組。

1.2方 法

1.2.1檢查前準(zhǔn)備:所有患者檢查前均填寫一般特征問卷,主要包括:性別、年齡、身高、體重、飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、非甾體抗炎藥(NSAIDs)應(yīng)用情況;同時(shí)記錄患者有無幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,HP)感染(經(jīng)13C呼氣試驗(yàn)或者病理抗酸染色確診)。飲食習(xí)慣:是否有不規(guī)律飲食、進(jìn)餐過快過飽、進(jìn)食辛辣、進(jìn)食油膩、進(jìn)食宵夜等不良飲食習(xí)慣。所有患者胃鏡檢查前均禁食12h以上、禁水4h以上,胃腸動(dòng)力差者可適當(dāng)延長禁食水時(shí)間以防操作過程中誤吸。所有患者檢查前15-30min口服祛粘液劑鏈霉蛋白酶顆粒50mL及咽部麻醉劑利多卡因膠漿10mL。

1.2.2檢查步驟:所有胃鏡檢查均由已獨(dú)立完成5000例以上胃鏡檢查的醫(yī)師完成?；颊呔扇∽髠?cè)臥位,檢查過程中仔細(xì)觀察食管胃結(jié)合部有無黏膜隆起性病變并記錄,同時(shí)記錄患者內(nèi)鏡下胃食管閥瓣(gastroesophageal flap valve,GEFV)分級(jí)及其他伴發(fā)疾病,主要包括食管胃黏膜異位、萎縮性胃炎、胃底腺息肉、膽汁反流、消化性潰瘍。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般特征對(duì)比:兩組患者的性別、年齡、BMI、不良飲食習(xí)慣、飲酒、服用NSAIDs、HP感染比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者在吸煙方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般特征對(duì)比

2.2兩組患者內(nèi)鏡下因素對(duì)比:兩組患者在胃食管閥瓣分級(jí)、食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變、膽汁反流之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在食管胃黏膜異位、萎縮性胃炎、胃底腺息肉、消化性潰瘍之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者內(nèi)鏡下因素對(duì)比n(%)

2.3NERD影響因素的二元Logistic回歸分析:以NERD為因變量(否=0,是=1),以性別(男性=0,女性=1)、年齡、BMI、飲酒(是=1,否=0)、不良飲食習(xí)慣(有=1,無=0)、服用NSAIDs(有=1,無=0)、HP感染(有=1,無=0)、胃食管閥瓣分級(jí)(Ⅰ+Ⅱ=0,Ⅲ+Ⅳ=1)、食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變(有=1,無=0)及膽汁反流(有=1,無=0)等為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:女性(OR=2.844,95%CI:1.707～4.738)、BMI(OR=1.660,95%CI:1.395-1.976)、不良飲食習(xí)慣(OR=2.082,95%CI:1.107～3.915)、飲酒(OR=5.689,95%CI:3.061～10.575)、服用NSAIDs(OR=3.422,95%CI:1.693-6.914)、胃食管閥瓣松弛(Ⅲ+Ⅳ級(jí))(OR=3.870,95%CI:1.182～12.644)、食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變(OR=5.144,95%CI:2.870～9.217)、膽汁反流(OR=3.839,95%CI:1.290～11.429)及HP感染(OR=0.554,95%CI=0.324～0.947)與NERD的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HP感染為保護(hù)性因素,女性、高BMI、飲酒、服用NSAIDs、不良飲食習(xí)慣、胃食管閥瓣分級(jí)高(Ⅲ+Ⅳ級(jí))、膽汁反流及食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變?yōu)槲ｋU(xiǎn)因素,其中,飲酒及食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變與NERD相關(guān)性最強(qiáng)。詳見表3。

表3 NERD影響因素的Logistic回歸分析

2.4食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變?cè)\斷NERD的靈敏度及特異度:以GERD Q量表評(píng)分為金標(biāo)準(zhǔn),≥8分為NERD,<8分為非NERD,根據(jù)GERD Q量表評(píng)分繪制四格表,計(jì)算食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變判斷患者為NERD的靈敏度為45.83%,特異度為86.27%。見表4。

表4 食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變?cè)\斷NERD的靈敏度及特異度

2.5食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變的典型圖片及正常食管胃結(jié)合部圖片,見圖1。

圖1 食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變的典型圖片及正常食管胃結(jié)合部圖片

3 討 論

NERD是一種慢性疾病,其病理生理是多因素的,不同的機(jī)制可導(dǎo)致酸反流癥狀的發(fā)生,主要包括抗反流屏障受損、食管清除作用異常和食管黏膜完整性的破壞,其他還包括唾液分泌減少、胃排空障礙和內(nèi)臟高敏感等[4]。NERD有著較高的患病率,但暫無內(nèi)鏡下診斷證據(jù)。食管胃結(jié)合部與食管遠(yuǎn)端相延續(xù),持續(xù)的酸反流首先會(huì)刺激齒狀線附近柱狀上皮,嚴(yán)重者會(huì)刺激齒狀線上鱗狀上皮導(dǎo)致RE出現(xiàn),因此我們推斷齒狀線下柱狀上皮改變尤其增生性改變也可能是酸反流的內(nèi)鏡下表現(xiàn)之一。其可能為NERD提供內(nèi)鏡下診斷依據(jù),為此本文就食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變與NERD的相關(guān)性展開研究,同時(shí),采集患者的一般特征和內(nèi)鏡資料,對(duì)比分析NERD的危險(xiǎn)因素。

通過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),在一般特征中,女性、飲酒、服用NSAIDs與NERD有較高的相關(guān)性,可能與女性相對(duì)男性情緒更加敏感、來自生活及工作的壓力比較大相關(guān),另外雌激素對(duì)食管黏膜有保護(hù)作用,由于老年女性體內(nèi)雌激素水平明顯下降,對(duì)食管的保護(hù)作用減弱,容易發(fā)生反流[5]。Tuerxun等[6]的研究結(jié)果顯示飲酒可以促進(jìn)酸反流的發(fā)生,這與我們的研究結(jié)果一致,一方面長期飲酒可導(dǎo)致食管下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)的張力下降,食管的蠕動(dòng)減慢,促進(jìn)反流;另一方面酒精是引起食管過敏的原因之一,酒精作為高滲性食物,可能使食管上皮細(xì)胞之間的緊密連接變得疏松,反流時(shí)胃酸更容易侵入上皮細(xì)胞之間,刺激食管壁中的感覺神經(jīng)末梢出現(xiàn)反流的不適癥狀[7]。而長期服用NSAIDs也是NERD的危險(xiǎn)因素之一,在日本的一項(xiàng)大數(shù)據(jù)病例對(duì)照研究中已證實(shí)NSAIDs對(duì)上消化道黏膜的損害作用[8],NSAIDs可以阻斷前列腺素的生成,而前列腺素不僅可以減少胃酸的分泌,還可以在黏膜受損后通過增加粘液層厚度及改善黏膜血流來提高細(xì)胞修復(fù)能力。在內(nèi)鏡下因素中,我們研究得出胃食管閥瓣分級(jí)及膽汁反流是NERD的危險(xiǎn)因素,且相關(guān)性較大。GEFV是位于食管胃結(jié)合部的肌性黏膜皺襞,呈閥瓣樣,具有抵御酸反流作用[9],與酸對(duì)黏膜的損傷程度呈正相關(guān)。GEFV分級(jí)越高,提示GEFV越松弛,抗反流屏障破壞、食管對(duì)酸的清除能力下降,增加病理性酸反流的概率,與Guo[10]等的研究結(jié)果一致,他們認(rèn)為GEFV分級(jí)可作為診斷GERD的內(nèi)鏡下支持性證據(jù)。而膽汁反流與食管黏膜損傷程度也呈正相關(guān),食管內(nèi)PH值呈酸性環(huán)境,生理濃度的膽汁酸即可影響食管內(nèi)PH值,表現(xiàn)為食管黏膜屏障的破壞,而且大多數(shù)膽汁反流事件發(fā)生在胃酸反流的環(huán)境下,酸性環(huán)境可加重膽汁酸對(duì)食管黏膜的破壞,兩者具有協(xié)同作用[11]。同時(shí)在本研究的Logistic回歸中,我們發(fā)現(xiàn)HP感染是NERD的保護(hù)性因素,與多數(shù)學(xué)者觀點(diǎn)相同,但是關(guān)于它的機(jī)制尚無統(tǒng)一的說法,認(rèn)為可能的機(jī)制包括:HP感染不僅可導(dǎo)致胃體黏膜的損傷,使腺體萎縮和壁細(xì)胞泌酸減少;還可刺激胃底和賁門的迷走神經(jīng)感受器,增加血清胃泌素分泌,增強(qiáng)LES壓力,減少反流[12]。

本研究結(jié)果顯示,食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變與NERD有著顯著的相關(guān)性(OR=5.144,95%CI:2.870～9.217),提示食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變可以作為NERD的一項(xiàng)內(nèi)鏡下支持性診斷證據(jù)。目前,關(guān)于兩者關(guān)系的研究較少,國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于胃食管結(jié)合部息肉與胃食管反流相關(guān)性的研究結(jié)果顯示兩者顯著相關(guān),并且部分患者的息肉在行規(guī)范抑酸治療后息肉可自行消退[13],與我們的研究結(jié)果相似,均提示食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變與酸反流有著顯著的相關(guān)性。我們認(rèn)為這是由于食管胃結(jié)合部黏膜長期受到胃酸的慢性炎癥刺激,黏膜對(duì)胃酸持續(xù)刺激及損傷作出適應(yīng)性再生改變,從而導(dǎo)致局部腺體增生,逐漸形成隆起性外觀。而當(dāng)GDRD Q量表評(píng)分臨界值界定于8時(shí),食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變用于判定NRED靈敏度為45.83%,特異度為86.27%,一定程度上支持我們將食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變作為NERD的診斷依據(jù),但考慮食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變的出現(xiàn)是需要長期反流刺激形成,需對(duì)同一患者長期監(jiān)測(cè)方能得到驗(yàn)證,本研究患者酸反流刺激時(shí)間及嚴(yán)重程度不一致,可能出現(xiàn)一定程度偏倚,我們后續(xù)需要進(jìn)一步的大樣本、多中心數(shù)據(jù)研究,以驗(yàn)證此結(jié)論。

綜上所述,食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變與NERD顯著相關(guān),在臨床上,可將內(nèi)鏡下食管胃結(jié)合部黏膜隆起性病變作為NERD的一項(xiàng)支持性診斷證據(jù),提高診斷的可靠性。女性、高BMI、飲酒、服用NSAIDs、不良飲食習(xí)慣、胃食管閥瓣松弛(Ⅲ+Ⅳ級(jí))、膽汁反流等是影響NERD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HP感染是NERD的保護(hù)性因素,在臨床工作中,需要高度重視危險(xiǎn)人群,積極進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,使患者最大獲益。