連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過聯(lián)合血液灌流治療急性重度有機(jī)磷中毒的臨床觀察

漆小莉, 熊明分, 陶 寧, 胡建平, 黃 柳

(四川省遂寧市中心醫(yī)院急診科, 四川 遂寧 629000)

有機(jī)磷中毒(acute organophosphorus poisoning,AOPP)是臨床常見疾病,在我國每年發(fā)生的中毒病例中約占20%～50%,病死率3%～40%[1]。常規(guī)移除污染源、洗胃、予以抗膽堿能藥和膽堿酯酶復(fù)能劑等措施在AOPP救治中發(fā)揮了重要作用,但對(duì)于重癥AOPP(severeacute organophosphorus poisoning,ASOPP)患者,常規(guī)措施療效有限[2]。血液灌流(hemoperfusion ,HP)可通過吸附劑吸附體外循環(huán)血液中的毒物、藥物、代謝產(chǎn)物,發(fā)揮血液凈化效果,近年來在ASOPP治療中應(yīng)用廣泛[3]。但其僅能吸附患者血液中有機(jī)磷農(nóng)藥(organophosphorus pesticides,OPs)的游離分子,而大多OPs屬于脂溶性分子,蛋白結(jié)合率較高,限制了凈化效果。連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)作為一種高效血液濾過形式,可通過對(duì)機(jī)體中的血漿進(jìn)行濾過從而清除患者血漿中存在的炎癥介質(zhì)、毒性物質(zhì)以及多余水分,對(duì)循環(huán)影響較小,其聯(lián)合HP應(yīng)用于ASOPP治療可能對(duì)進(jìn)一步改善療效有一定幫助[4]。對(duì)此,本研究觀察CVVH聯(lián)合HP在ASOPP中的應(yīng)用效果,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2019年6月至2022年6月我院126例ASOPP患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):參照第9版《內(nèi)科學(xué)》內(nèi)容,患者出現(xiàn)毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀、中樞系統(tǒng)癥狀等臨床表現(xiàn),經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查全血膽堿酯酶(cholinesterase,CHE)活力受抑制;中毒至就診時(shí)間<8h;發(fā)病24h內(nèi)接受本研究包含的一般治療和HP治療/CVVH+HP治療[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):治療期間轉(zhuǎn)院或放棄治療;臨床資料有缺失;嚴(yán)重心、肝功能不全。根據(jù)治療方式分為CVVH+HP組(n=60)和HP組(n=66)。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:兩組均予以洗胃、導(dǎo)瀉、利尿及對(duì)患者應(yīng)用阿托品、膽堿酯酶復(fù)能劑等一般治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,HP組:股靜脈插管建立血管通道,采用YTS-180型一次性血液灌流器(愛爾血液凈化器材廠,下同)行HP治療,設(shè)定130～190mL/min血流量,常規(guī)肝素抗凝,首劑量1mg/kg,此后每30min加用8～10mg,灌流90～120min/次,由患者的具體病情決定HP次數(shù),一般2～3次。CVVH+HP組在行HP 1次后再行CVVH治療,HP治療同HP組,CVVH治療采用Aquarius型床旁血液凈化機(jī)、HF1200血濾器(美國百特公司)及YTS-180型一次性血液灌流器,單次治療時(shí)間48h,予以前稀釋方式,置換液流量2.5～3 L/h,血流量180～250mL/min,抗凝采用普通肝素,出血者采用枸櫞酸,治療期間患者凝血功能,調(diào)節(jié)抗凝藥物劑量,于結(jié)束前30min停用抗凝藥物;由患者的具體病情決定CVVH+HP次數(shù),一般2～3次。

1.3觀察指標(biāo):①療效:痊愈:中毒癥狀基本消失,治療24h內(nèi)血清CHE活性>60%(雙抗體夾心酶標(biāo)免疫法檢測,下同);無效:中毒癥狀和體征無改善甚至加重;反跳:接受治療后臨床癥狀基本緩解,但之后3～5d病情極度惡化,并重新出現(xiàn)有機(jī)磷中毒癥狀。②治療情況:統(tǒng)計(jì)阿托品、氯解磷定用量及昏迷時(shí)間、住院時(shí)間。③CHE活性:記錄患者治療前(T1)及治療后4h(T2)、24h(T3)、72h(T4)時(shí)血清CHE水平監(jiān)測結(jié)果。④炎癥因子指標(biāo):采集患者T1、T3時(shí)血液標(biāo)本,檢測血清炎癥因子[白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)]水平,檢測方法均為酶聯(lián)免疫吸附法。⑤肝腎損傷相關(guān)指標(biāo):胱抑素(cystation C,CysC)、前白蛋白(prealbumin,PA)、高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)水平:采集患者T1、T3時(shí)血液標(biāo)本,檢測CysC、PA、HMGB1水平,CysC、PA采用全自動(dòng)生化分析儀檢測,HMGB1采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。⑥并發(fā)癥:觀察并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1CVVH+HP組和HP組療效比較:CVVH+HP組痊愈率高于HP組(P<0.05);兩組反跳發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2CVVH+HP組和HP組阿托品、氯解磷定用量和昏迷時(shí)間、住院時(shí)間比較:CVVH+HP組阿托品、氯解磷定用量小于HP組;昏迷時(shí)間、住院時(shí)間短于HP組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組阿托品氯解磷定用量和昏迷時(shí)間住院時(shí)間比較

2.3CVVH+HP組和HP組血清CHE水平比較:T2～T4時(shí),兩組血清CHE水平逐漸升高,且CVVH+HP組升高幅度大于HP組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清CHE水平改善情況比較

2.4CVVH+HP組和HP組炎癥指標(biāo)比較:T1時(shí),兩組血清IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);CVVH+HP組血清IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平T1～T3差值大于HP組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組T1 T3時(shí)血清IL-1β IL-6 TNF-α水平比較

2.5CVVH+HP組和HP組CysC、PA、HMGB1水平比較:T1時(shí),兩組血清CysC、PA、HMGB1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);CVVH+HP組血清CysC、PA、HMGB1水平T1～T3差值大于HP組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組T1 T3時(shí)血清CysC PA HMGB1水平比較

2.6CVVH+HP組和HP組并發(fā)癥比較:兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較n(%)

3 討 論

AOPP對(duì)CHE活性具有抑制作用,可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在腦組織中積聚,進(jìn)而影響膽堿能受體的活性,而組織中大量積聚的乙酰膽堿對(duì)膽堿能神經(jīng)進(jìn)行刺激,則可使患者出現(xiàn)惡性、大汗、體溫升高、心率加快、言語障礙等毒蕈堿樣中毒癥狀、煙堿樣中毒癥狀或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)癥狀[6]。ASOPP病情危重,病死率高,需及時(shí)清除患者體內(nèi)有機(jī)磷分子實(shí)施解毒[7]。

HP是將患者血液引入體外循環(huán),通過灌流器中吸附劑吸附毒物、藥物以發(fā)揮血液凈化作用的治療手段,但因HP僅能吸附患者血液中游離的OPs分子,故對(duì)輕度AOPP無顯著作用,對(duì)ASOPP患者血清CHE活性改善亦受一定限制。而CVVH利用對(duì)流機(jī)制等滲、連續(xù)、緩慢清除血液中的炎癥介質(zhì)、外源性毒性物質(zhì)以及多余的水分,發(fā)揮血液凈化效果,促進(jìn)膿毒癥、急性腎衰竭、充血性心力衰竭等急重癥患者酸堿平衡、水電解質(zhì)平衡恢復(fù),維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,具有溶質(zhì)清除率高、血流動(dòng)力學(xué)影響小、對(duì)肝臟損傷小等優(yōu)勢,其聯(lián)合HP對(duì)進(jìn)一步清除OPs有一定幫助[8]。本研究中,CVVH+HP組痊愈率高于HP組,阿托品、氯解磷定用量小于HP組;昏迷時(shí)間、住院時(shí)間短于HP組,血清CHE水平改善情況亦優(yōu)于HP組,表明CVVH+HP治療ASOPP對(duì)提升治愈率,改善治療情況,促進(jìn)血清CHE活性恢復(fù)有一定幫助。考慮可能的原因是,在吸附、清除機(jī)制方面,CVVH、HE聯(lián)合治療將HP單用的單一清除方式增加為對(duì)流的清除方式,能夠提高有毒物質(zhì)、OPs分子的清除效果,減少有毒物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害和OPs分子消耗CHE,從而能夠有效改善病情、促進(jìn)患者身體機(jī)能恢復(fù),且二者對(duì)阿托品等藥物也有一定吸附作用,能夠減少治療用藥,在一定程度上可避免用藥過量的毒副作用。

炎癥因子的過度釋放在ASOPP的發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,大量OPs分子可刺激巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等釋放IL-1β、IL-6、TNF-α等多種炎癥因子,機(jī)體啟動(dòng)炎癥反應(yīng)后也會(huì)大量分泌IL-10等炎癥抑制因子產(chǎn)生保護(hù)性調(diào)節(jié),炎癥-抗炎平衡處于紊亂狀態(tài),引起局部、全身炎癥反應(yīng)和組織損傷,甚至引起多臟器功能障礙綜合征,導(dǎo)致患者預(yù)后不良。HP可通過樹脂或活性炭的吸附作用,清除炎癥因子,改善機(jī)體炎癥狀態(tài),保護(hù)臟器功能,CVVH則可通過有效清除患者血液中的OPs分子,避免其進(jìn)一步激活產(chǎn)生炎癥因子[9]。既往關(guān)于CVVH、HP聯(lián)合治療ASOPP的相關(guān)研究多集中于分析療效,對(duì)于聯(lián)合治療對(duì)患者機(jī)體炎癥狀態(tài)的改善情況則少有報(bào)道。本研究中,治療后CVVH+HP組血清IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平改善情況優(yōu)于HP組,說明HP、CVVH聯(lián)用對(duì)進(jìn)一步改善ASOPP患者炎癥反應(yīng)有一定幫助。分析原因是,CVVH+HP具有互補(bǔ)作用,能夠持續(xù)有效清除患者體內(nèi)毒性物質(zhì)及炎癥介質(zhì),并通過維持單核巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜穩(wěn)定性穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境,減少血液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放,炎癥介質(zhì)分泌減少后,炎癥抑制因子IL-10水平也隨之降低,機(jī)體炎癥-抗炎平衡逐漸恢復(fù),從而可改善機(jī)體炎癥。OPs進(jìn)入機(jī)體后不僅會(huì)造成局部炎癥反應(yīng),還可造成多臟器損害和全身反應(yīng),臟器損害中常見肝、腎損害。CysC是反映腎小球?yàn)V過率的標(biāo)志物,其水平升高與腎損傷有關(guān);PA則由肝細(xì)胞合成,參與機(jī)體應(yīng)激、清除壞死物質(zhì)、組織修補(bǔ)等環(huán)節(jié),其水平在一定程度上反映肝功能狀態(tài);HMGB1是敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物,具有多種生物學(xué)功能,可調(diào)控免疫炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等過程,在器官損害時(shí)的急性實(shí)相反應(yīng)中表達(dá)增加,其水平越高組織損傷越嚴(yán)重[10]。本研究中,治療后CVVH+HP組血清CysC、PA、HMGB1水平改善優(yōu)于HP組,表明HP、CVVH聯(lián)用有利于緩解ASOPP患者肝腎損害,考慮可能的原因是,CVVH、HP聯(lián)用后對(duì)血液的凈化效果進(jìn)一步提高,有利于減輕炎癥反應(yīng),降低血液中外源性毒性物質(zhì)濃度,保持血循環(huán)穩(wěn)定性,改善氧合及組織灌注,保護(hù)臟器功能。此外,本研究還顯示兩組發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異,表明HP、CVVH聯(lián)合治療并未增加ASOPP患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),具有良好的安全性。

綜上所述,CVVH+HP治療ASOPP可提升治愈率,改善治療情況,促進(jìn)血清CHE活性恢復(fù),減輕炎癥反應(yīng),更好地發(fā)揮臟器保護(hù)作用,且安全性良好,較HP單用治療更具優(yōu)勢。