血清CAR LMR T淋巴細(xì)胞亞群與多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的相關(guān)性分析

達(dá)海麗, 張旭光, 田衛(wèi)偉, 解菊芬

(1.山西省汾陽(yáng)醫(yī)院, 山西 汾陽(yáng) 032200 2.山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院血液科, 山西 太原 030000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性腫瘤,起源于骨髓中的漿細(xì)胞,它被稱為“多發(fā)性”是因?yàn)樗梢栽诠撬柚型瑫r(shí)形成多個(gè)骨髓瘤灶[1]。MM的確切原因尚不完全清楚,有一些與其發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素被認(rèn)為與病因有關(guān),包括年齡、遺傳、免疫系統(tǒng)異常等。MM的發(fā)生情況相對(duì)較罕見(jiàn),但在老年人中較多[2]。根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),在全球范圍內(nèi),每年約有13萬(wàn)人被診斷出患有MM,盡管不是常見(jiàn)的癌癥類型,但MM仍然是一種嚴(yán)重且難以治愈的疾病,需要及時(shí)診斷和治療[3]。MM在進(jìn)展期時(shí),腫瘤細(xì)胞可以侵犯脊髓和周圍神經(jīng),導(dǎo)致壓迫性癥狀,如神經(jīng)根痛、癱瘓和感覺(jué)異常,另外,MM可導(dǎo)致骨骼病變,引起疼痛、骨折和骨質(zhì)疏松等問(wèn)題,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,因此,對(duì)其預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估十分重要。C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(CAR)常用于評(píng)估炎癥狀態(tài)和疾病活動(dòng)性,尤其在腫瘤領(lǐng)域中被廣泛研究,較高的CAR值通常與炎癥反應(yīng)、惡性腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后較差相關(guān)。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(LMR)通常可反映機(jī)體免疫狀態(tài)和炎癥狀況,也可作為一種炎癥指標(biāo)和預(yù)后評(píng)估指標(biāo),較高的LMR值通常與較好的預(yù)后關(guān)聯(lián),而較低的LMR值則可能與免疫功能抑制、炎癥反應(yīng)或預(yù)后差有關(guān)[4]。T淋巴細(xì)胞亞群是外周血液中T淋巴細(xì)胞的不同亞群,常見(jiàn)的T淋巴細(xì)胞亞群包括CD4+和CD8+細(xì)胞,這些亞群在免疫應(yīng)答中起著重要的作用。例如,CD4+細(xì)胞可以協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),而CD8+細(xì)胞則起著殺傷病原體和感染細(xì)胞的作用,T淋巴細(xì)胞亞群的變化可以反映機(jī)體的免疫狀態(tài)和炎癥程度[5]。基于此,本研究通過(guò)分析上述指標(biāo)與MM患者預(yù)后的關(guān)系,旨在為提高對(duì)其預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取2020年1月至2022年1月診治的105例MM患者作為研究對(duì)象,設(shè)立為觀察組,同期選取75例健康體檢者設(shè)立為對(duì)照組,并根據(jù)MM患者治療后隨訪2年是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡分為預(yù)后不良組(n=34)和預(yù)后良好組(n=71)。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合“中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)”中關(guān)于MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],經(jīng)病理檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)臨床確診為MM,初次患病;②入組前未接受相關(guān)治療;③預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月;④認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他惡性腫瘤;②患有精神障礙類疾病;③患有自身免疫性疾病。觀察組中,男性53例、女性52例,年齡50～64歲,平均值(57.23±2.74)歲;ISS分期:Ⅰ期27例、Ⅱ期46例、Ⅲ期32例。對(duì)照組中,男性38例、女性37例,年齡51～65歲,平均值(57.41±2.81)歲;兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2檢測(cè)方法:采集所有患者入院后清晨空腹靜脈血4mL,通過(guò)3500r/min離心10min后,取上層血清低溫保存待測(cè)。通過(guò)日本希森美康公司XE5000全自動(dòng)血液分析儀檢查、白蛋白、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞,計(jì)算CAR、LMR值。采用美國(guó)BD Bioseiences流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD8+、CD4+指標(biāo),計(jì)算CD4+/CD8+值。對(duì)所有患者進(jìn)行2年隨訪,依據(jù)是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡分為預(yù)后不良組與預(yù)后良好組。

2 結(jié) 果

2.1預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的一般資料比較:預(yù)后不良組的年齡、性別、ISS分期與預(yù)后良好組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2血清CAR、LMR、T淋巴細(xì)胞亞群比較:觀察組的CAR、CD8+高于對(duì)照組,而LMR、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組CAR LMR T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的CAR、LMR、T淋巴細(xì)胞亞群比較:預(yù)后不良組的CAR、CD8+高于預(yù)后良好組,而LMR、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低于預(yù)后良好組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組CAR LMR T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4二元Logistic回歸分析:以預(yù)后為因變量(1=預(yù)后不良,2=預(yù)后良好),以“CAR、LMR、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+”為協(xié)變量,進(jìn)行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,CAR、CD8+升高和LMR、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降會(huì)對(duì)MM患者預(yù)后產(chǎn)生影響(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 MM患者預(yù)后的二元Logistic回歸分析

2.5診斷效能分析:ROC曲線分析顯示,CAR、LMR、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、T淋巴細(xì)胞亞群綜合參數(shù)預(yù)測(cè)MM患者預(yù)后的AUC值分別為(0.637、0.792、0.726、0.767、0.669、0.750、0.853,P<0.05)。見(jiàn)表5和圖1。

圖1 CAR、LMR、T淋巴細(xì)胞亞群預(yù)測(cè)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的ROC曲線分析

表5 CAR LMR T淋巴細(xì)胞亞群預(yù)測(cè)MM患者預(yù)后的效能分析

3 討 論

MM是一種不可治愈的疾病,但可以通過(guò)治療控制病情,并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[7]。MM預(yù)后評(píng)估可以幫助醫(yī)生確定適合患者的最佳治療方案,對(duì)于預(yù)后較好的患者,可能會(huì)選擇更積極的治療方法,以爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存和疾病控制;而對(duì)于預(yù)后較差的患者,可能會(huì)采取更保守的治療策略,以提高生活質(zhì)量和緩解癥狀。根據(jù)預(yù)后評(píng)估結(jié)果,可以大致預(yù)測(cè)患者的生存期,這有助于患者和家屬做出未來(lái)的打算和決策,并提前做好心理和生活上的準(zhǔn)備[8]。

蘇傳勇等[9]在2022年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),MM患者的T淋巴細(xì)胞亞群展現(xiàn)出異常,且與預(yù)后情況有關(guān)。安然等[10]研究結(jié)果指出,外周血淋巴細(xì)胞亞群可以反映MM患者的免疫水平,且對(duì)其預(yù)后情況具有較好的診斷價(jià)值。上述學(xué)者研究對(duì)本研究具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,觀察組的CAR、CD8+較對(duì)照組高,LMR、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較對(duì)照組低,這可能是因?yàn)?MM患者存在異常增殖的漿細(xì)胞,它們產(chǎn)生大量的免疫球蛋白,導(dǎo)致血液中的白蛋白濃度降低。同時(shí),炎癥刺激和破壞也會(huì)導(dǎo)致C-反應(yīng)蛋白的升高,因此,CAR值相較于健康人群更高。MM會(huì)導(dǎo)致免疫功能受損,在MM患者中,T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)情況可能發(fā)生改變,這包括了CD8+細(xì)胞的數(shù)量增加或者功能異常,這些改變可能與MM細(xì)胞產(chǎn)生的抑制性因子、免疫耐受機(jī)制等多種因素有關(guān)。因此,CD8+細(xì)胞指標(biāo)相較于健康人群可能升高。MM患者的免疫系統(tǒng)功能受到抑制,這種抑制可能涉及到多個(gè)方面,包括漿細(xì)胞的異常增殖和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的改變等,由于免疫系統(tǒng)受損,淋巴細(xì)胞的數(shù)量可能減少,導(dǎo)致LMR降低。MM是由漿細(xì)胞惡性增殖引起的,這些惡性漿細(xì)胞會(huì)占據(jù)骨髓的空間,導(dǎo)致其他免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少,故CD3+、CD4+細(xì)胞在MM患者中可能降低。MM患者的免疫系統(tǒng)可能發(fā)生失衡,包括CD4+和CD8+細(xì)胞亞群的比例改變。因在MM中CD4+細(xì)胞的數(shù)量可能相對(duì)較低,導(dǎo)致CD4+/CD8+比值的降低。而后,本研究對(duì)患者進(jìn)行了2年的預(yù)后隨訪,結(jié)果顯示,預(yù)后不良組CAR、CD8+較預(yù)后良好組高,LMR、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較預(yù)后良好組低,究其原因在于:預(yù)后不良的MM患者常常伴隨炎癥反應(yīng)的增加,而CAR是一種炎癥標(biāo)志物,持續(xù)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致C-反應(yīng)蛋白水平升高,從而導(dǎo)致CAR增加。預(yù)后不良的MM患者可能存在更強(qiáng)的免疫活性,CD8+細(xì)胞是輔助T細(xì)胞亞群之一,具有細(xì)胞毒性作用。在MM中,CD8+細(xì)胞可能被激活并增加其數(shù)量,以對(duì)抗惡性漿細(xì)胞的增殖。預(yù)后不良的MM患者免疫系統(tǒng)可能受到抑制,包括細(xì)胞免疫和體液免疫的異常。CD3+和CD4+是重要的免疫細(xì)胞,它們參與抗腫瘤免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)免疫活性,預(yù)后不良的MM患者可能存在淋巴細(xì)胞數(shù)量減少的情況,導(dǎo)致LMR、CD3+、CD4+細(xì)胞水平較低。預(yù)后不良的MM患者免疫功能可能發(fā)生失衡,包括淋巴細(xì)胞亞群的異常變化。CD4+和CD8+細(xì)胞是T細(xì)胞的兩個(gè)重要亞群,它們的比值(CD4+/CD8+)可用于評(píng)估免疫狀態(tài),預(yù)后不良的MM患者可能存在CD4+細(xì)胞減少或CD8+細(xì)胞增加,導(dǎo)致CD4+/CD8+比值下降。除此之外,本研究將上述6個(gè)指標(biāo)納入到回歸分析中,發(fā)現(xiàn)均與患者預(yù)后有關(guān),且均對(duì)診斷MM患者預(yù)后具有較好的診斷效能,探究其機(jī)制在于:不同的指標(biāo)可以從不同角度反映患者的免疫狀態(tài)和腫瘤發(fā)展情況,比如,LMR是衡量炎癥和抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要指標(biāo),CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)量可以反映T細(xì)胞的免疫活性,CD4+/CD8+比值可以評(píng)估免疫失衡情況。聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)可以更全面地了解患者的免疫狀態(tài),并更準(zhǔn)確地判斷其預(yù)后情況。

綜上所述,MM患者的血清CAR、LMR、T淋巴細(xì)胞亞群呈現(xiàn)異常表達(dá),對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行檢查能夠?yàn)镸M患者預(yù)后評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。但本研究還存在著不足的地方,例如未納入更多相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析,且未將所有指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷,在今后將會(huì)針對(duì)此改進(jìn)。