加味酸棗仁湯聯(lián)合佐匹克隆治療原發(fā)性失眠臨床研究

李陽，王瑩，閔國慶，吳云

麗水市第二人民醫(yī)院，浙江 麗水 323000

原發(fā)性失眠是指排除因精神障礙、軀體疾病及藥物濫用等因素引起的睡眠障礙，臨床以夜間入睡困難、睡眠維持困難及日間精神困乏等為主要表現(xiàn)的一種精神癥狀性疾病[1]。近年來，隨著人們生活壓力的增加及生活節(jié)奏的加快，失眠的發(fā)病率居高不下，且呈逐年上升趨勢[2]。當(dāng)前，臨床治療失眠以催眠、鎮(zhèn)靜類藥物為主，其中佐匹克隆可在短期內(nèi)發(fā)揮顯著效果，但本病病情易反復(fù)，長時間應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性，影響療效[3]。原發(fā)性失眠歸屬于中醫(yī)學(xué)不寐、不得眠等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝主疏泄和藏血，肝血充盛則神魂安穩(wěn)，肝血生化不足則魂失所養(yǎng)，虛火妄動，心神受擾，見夜寐不安。本病以肝血虧虛證為主要證型，故應(yīng)從肝論治。酸棗仁湯出自張仲景的《金匱要略》，具有養(yǎng)血安神、清熱除煩功效。本研究觀察加味酸棗仁湯聯(lián)合佐匹克隆治療原發(fā)性失眠肝血虧虛證的臨床療效，以及對血清多巴胺（DA）、5-羥色胺（HT）水平的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國失眠癥診斷和治療指南》[4]中原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性的軀體疾患或嚴(yán)重精神類疾病導(dǎo)致的失眠；臨床表現(xiàn)為入睡困難，入睡時間延長，睡后易醒，徹夜難眠，醒后不能入睡；可伴有頭痛、頭昏、多夢、健忘等癥狀；上述癥狀每周至少出現(xiàn)3 次，且持續(xù)時間≥1 個月。根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評估失眠嚴(yán)重程度。輕度：PSQI 評分7～11 分；中度：PSQI 評分12～16 分；重度：PSQI 評分17～21 分[5]。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]中不寐的辨證標(biāo)準(zhǔn)辨為肝血虧虛證。主癥：入睡困難，心神不寧，時常覺醒，多夢或醒后不能再睡；次癥：面白少華，雙目干澀，頭暈?zāi)垦＃w震顫，爪甲不榮；舌脈象：舌質(zhì)紅、少苔，脈弦細。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞20 歲；PSQI 評分7～16 分；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)性失眠患者；合并其他精神類疾病者；合并肝腎功能障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)不能堅持完成治療者；研究期間突發(fā)其他疾病，影響療效判定者；未遵醫(yī)囑進行治療者。

1.6 一般資料選取2022 年4 月—2023 年4 月在麗水市第二人民醫(yī)院治療的108 例原發(fā)性失眠肝血虧虛證患者，以隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組與單一組各54 例。聯(lián)合組男23 例，女31 例；年齡21～68 歲，平均（40.35±10.62）歲；病程1～10 個月，平均（5.42±1.28）個月；失眠嚴(yán)重程度：輕度23 例，中度31 例。單一組男25 例，女29 例；年齡23～64 歲，平均（39.87±9.95）歲；病程1～12 個月，平均（6.05±1.34）個月；失眠嚴(yán)重程度：輕度26 例，中度28 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)麗水市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（審批號20230613-01）。

2 治療方法

2.1 單一組給予佐匹克隆片（吉林金恒制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991411，規(guī)格：7.5 mg/片）口服治療，每次7.5 mg，每天1 次。治療4 周。

2.2 聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上給予加味酸棗仁湯治療。處方：炒酸棗仁30 g，煅牡蠣（先煎30 min）20 g，知母、川芎、麥冬各15 g，當(dāng)歸、五味子、夜交藤、龍齒、茯苓、炙甘草各10 g。加水1 000 mL 常規(guī)煎取藥汁400 mL，分早晚2 次溫服，每次200 mL。治療4 周，治療期間每周復(fù)診1 次，根據(jù)患者的失眠情況調(diào)整處方。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。治療前后參照文獻[8]中肝血虧虛證進行量化分級評分。按癥狀無、輕度、中度、重度，主癥入睡困難、心神不寧、時常覺醒、多夢或醒后不能再睡分別計為0、2、4、6 分，次癥面白少華、雙目干澀、頭暈?zāi)垦?、肢體震顫、爪甲不榮分別計為0、1、2、3 分，總分0～39 分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。③睡眠質(zhì)量。治療前后采用PSQI 評估，總分0～21 分，睡眠質(zhì)量越好則分值越低。PSQI 減分率=（治療前PSQI 評分-治療后PSQI 評分）/治療前PSQI 評分×100%。④多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)。治療前后以多導(dǎo)腦電生理儀（美國BIOPAC 公司，型號：MP160）檢測入睡潛伏期、淺睡眠時間、深睡眠時間、覺醒次數(shù)、總睡眠時間及快速動眼期。⑤實驗室指標(biāo)。治療前后采集患者空腹肘靜脈血3 mL，以酶聯(lián)免疫吸附試驗法（試劑盒購自廣州南杰生物技術(shù)有限公司）測定血清DA、5-HT水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療4 周后，參考《中國失眠癥診斷和治療指南》[4]擬定。痊愈：睡眠時間恢復(fù)正?；蛞归g睡眠時間≥6 h，療效指數(shù)≥95%，PSQI 減分率≥75%；顯效：睡眠顯著改善，3 h≤夜間睡眠時間增加＜6 h，70%≤療效指數(shù)＜95%，50%≤PSQI 減分率＜75%；有效：睡眠明顯改善，夜間睡眠時間增加＜3 h，30%≤療效指數(shù)＜70%，25%≤PSQI 減分率＜50%；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，聯(lián)合組總有效率98.15%，高于單一組87.04%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、PSQI 評分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、PSQI 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分、PSQI 評分均較治療前降低，聯(lián)合組中醫(yī)證候積分、PSQI 評分均低于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、PSQI 評分比較（） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、PSQI 評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較見表3。治療前，2 組多導(dǎo)睡眠圖各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組入睡潛伏期均較治療前縮短，覺醒次數(shù)均較治療前減少，淺睡眠時間、深睡眠時間、總睡眠時間及快速動眼期均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組入睡潛伏期短于單一組，覺醒次數(shù)少于單一組，淺睡眠時間、深睡眠時間、總睡眠時間及快速動眼期均長于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較（）

表3 2 組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血清DA、5-HT 水平比較見表4。治療前，2 組血清DA、5-HT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清DA、5-HT水平均較治療前升高，聯(lián)合組血清DA、5-HT 水平均高于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清DA、5-HT 水平比較（）

表4 2 組治療前后血清DA、5-HT 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

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5 討論

有研究顯示，原發(fā)性失眠的發(fā)生可能與神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生理及免疫等多種因素密切相關(guān)[9]。長期失眠易引發(fā)焦慮、抑郁等心理疾病及心腦血管疾病等，嚴(yán)重危害患者健康。目前，西醫(yī)治療本病多選擇催眠藥物，常用藥物包括環(huán)吡咯酮類、褪黑素及組胺受體拮抗劑等。其中佐匹克隆為一種環(huán)吡咯酮類短效催眠藥，主要對γ-氨基丁酸A 型受體產(chǎn)生作用，達到改善睡眠的效果，具有促使快速進入睡眠、停藥后戒斷反應(yīng)及反彈性失眠減少等優(yōu)勢，且不易產(chǎn)生藥物蓄積，治療失眠安全有效。但該藥物半衰期短，維持有效藥物濃度時間短[10]。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性失眠成為臨床研究熱點。

原發(fā)性失眠歸屬于中醫(yī)學(xué)不寐、不得眠等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病責(zé)之于肝，肝主藏血，肝養(yǎng)血而藏魂，肝血充盛則神魂安穩(wěn)，肝血虧虛則魂失所養(yǎng)，心神不寧，見夜不能寐。故治療以疏肝養(yǎng)血、寧心安神為主要原則。酸棗仁湯原方由炒酸棗仁、知母、川芎、茯苓及甘草組成，適用于治療肝血不足、陰虛內(nèi)熱所致的失眠。方中炒酸棗仁為君藥，有補肝養(yǎng)血、寧心安神功效；知母、茯苓共為臣藥，知母滋陰清熱除煩，茯苓寧心安神，兩者合用可助君藥安神除煩；川芎為佐藥，有調(diào)肝血、疏肝氣之效，與君藥合用，補血與行血結(jié)合，具有養(yǎng)血調(diào)肝之妙；甘草和中緩急，調(diào)和諸藥，為使藥?；诒静「窝澨摰牟C，加當(dāng)歸有養(yǎng)血活血功效，可補心血；針對心神不寧加煅牡蠣重鎮(zhèn)安神，五味子寧心安神，夜交藤養(yǎng)心安神，龍齒鎮(zhèn)驚安神。諸藥合用，共奏養(yǎng)肝血、寧心安神、清熱除煩之功。藥理學(xué)研究表明：酸棗仁中含皂苷類、黃酮類及生物堿類等成分，對γ-氨基丁酸、5-HT 的活性具有調(diào)節(jié)作用[11]；川芎含阿魏酸、川芎嗪等成分，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮有抑制作用，可鎮(zhèn)靜、催眠[12]；牡蠣中含氨基酸、微量元素、碳酸鈣等多種活性成分，可在一定程度上可改善失眠[13]；知母含皂苷等活性成分，可抑制交感神經(jīng)興奮性，對失眠有改善效果[14]；當(dāng)歸中的藁本內(nèi)酯成分具有鎮(zhèn)靜作用[15]；五味子醇提物和醚提物可減少小鼠自主活動次數(shù)，延長小鼠睡眠時間[16]；夜交藤含大黃素、大黃素甲醚、夜交藤乙酰苯苷等多種活性成分，有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組總有效率98.15%，高于單一組87.04%（P＜0.05）。聯(lián)合組中醫(yī)證候積分、PSQI 評分均低于單一組（P＜0.05）。提示加味酸棗仁湯聯(lián)合佐匹克隆治療原發(fā)性失眠肝血虧虛證有利于提升療效，減輕臨床癥狀，改善睡眠質(zhì)量。有研究表明，失眠的發(fā)生與血清DA、5-HT 水平密切相關(guān)[18]。血清DA 為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，DA缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)功能受損及5-HT 受體功能受限，導(dǎo)致抑郁癥狀出現(xiàn)[19]，而抑郁可影響睡眠；血清5-HT 為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對睡眠覺醒周期、慢波睡眠均有調(diào)節(jié)作用[20]。治療后，聯(lián)合組血清DA、5-HT 水平均高于單一組（P＜0.05）。提示加味酸棗仁湯聯(lián)合佐匹克隆治療原發(fā)性失眠肝血虧虛證有利于調(diào)節(jié)血清DA、5-HT 水平，從而有效改善患者的睡眠質(zhì)量。多導(dǎo)睡眠圖為臨床評估睡眠狀況的重要指標(biāo)。治療后，聯(lián)合組入睡潛伏期短于單一組，覺醒次數(shù)少于單一組，淺睡眠時間、深睡眠時間、總睡眠時間及快速動眼期均長于單一組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示加味酸棗仁湯聯(lián)合佐匹克隆治療原發(fā)性失眠肝血虧虛證可延長睡眠時間，減少覺醒次數(shù)。

綜上所述，加味酸棗仁湯聯(lián)合佐匹克隆治療原發(fā)性失眠肝血虧虛證有利于減輕臨床癥狀，改善睡眠質(zhì)量，延長睡眠時間，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血清DA 及5-HT 水平有關(guān)，具有較好的臨床應(yīng)用價值。